Een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter vergelijking van REMICADE® (infliximab) en placebo bij de preventie van recidive bij patiënten met de ziekte van Crohn die operatieve resectie ondergaan en bij wie sprake is van een verhoogd risico op recidive

1. Een vrouw of man van 18 jaar of ouder te zijn. ;2. Geschikt bevonden te worden voor deelname op basis van de volgende criteria voor screening op tuberculose (tbc): ;a. Geen voorgeschiedenis van latente of actieve tbc voorafgaand aan de screening. Een uitzondering geldt voor patiënten met een voorgeschiedenis van latente tbc die blijkens relevante documentatie binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie een passende behandeling voor latente tbc ontvangen hebben. Het is aan de onderzoeker om de geschiktheid van de eerder ontvangen tbc-behandeling te controleren en passende documentatie over te leggen.
b. Geen tekenen of symptomen die wijzen op actieve tbc in de medische voorgeschiedenis en/of bij lichamelijk onderzoek.
c. Geen recent nauw contact met een persoon met actieve tbc of, indien er sprake is geweest van een dergelijk contact, doorverwijzing naar een in tbc gespecialiseerde arts voor nadere beoordeling en, indien noodzakelijk, passende behandeling voor latente tbc voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie.
d. Een negatief resultaat voor een QuantiFERON-TB Gold test binnen 6 weken voor de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie of een recentelijk gevonden positief resultaat voor een dergelijke test dat actieve tbc uitsluit en waarvoor passende behandeling voor latente tbc in gang gezet is, hetzij voorafgaand aan hetzij gelijktijdig met de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie. Een negatief resultaat voor een tuberculinetest of een recentelijk tijdens de screening gevonden positief resultaat voor een dergelijke test dat actieve tbc uitsluit en waarvoor passende behandeling voor latente tbc voorafgaand aan of gelijktijdig met de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie in gang is gezet, wordt als aanvaardbaar beschouwd indien de QuantiFERON-TB Gold test in het land in kwestie niet geaccepteerd wordt.
e. Realisering van een borstradiografie (zowel anterior-posterior als lateraal) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksmedicatie die naar het oordeel van een gekwalificeerd radioloog geen aanwijzingen bevat voor huidige actieve tbc of inactieve tbc uit het verleden.;3. Een gedocumenteerde diagnose van ZC te hebben die is bevestigd via endoscopisch, histologisch en/of radiologisch onderzoek voorafgaand aan resectie of via onderzoek van weefsel dat is verkregen tijdens resectie. ;4. Een ileocoecale resectie (d.w.z. een intestinale resectie met een ileocoecale anastomose) te hebben ondergaan. Patiënten die een intestinale resectie hebben ondergaan met een eind ileostoma of loop-ileostoma (de "kwalificerende operatie") binnen het afgelopen jaar zijn ook geschikt voor deelname als ze nu een operatie ondergaan om het ileostoma te sluiten en de darmen weer aan elkaar worden gelegd door constructie van een ileocoecale anastomose. In dit geval duiden de tijd parameters voor geschiktheid voor deelname op de tijd na de re-anastomose operatie. Bovendien moeten patiënten:
a. Aan het einde van de operatie naar het oordeel van de chirurg geen tekenen van macroscopische ZC te vertonen;
b. Niet te lijden aan bekende actieve ZC in andere delen van het maag-darmkanaal, blijkens, onder meer, de bevindingen tijdens de operatie;
c. In staat te zijn uiterlijk 45 dagen na de operatie gerandomiseerd te worden. ;Uitgesloten van deelname zijn patiënten bij wie de vereiste operatie de eerste was in meer dan 10 jaar na de diagnose van ZC en is verricht voor fibrotische stricturen waarbij < 10 cm van de darm betrokken was. [N.B.: Wanneer een patiënt een re-anastomose operatie ondergaat duidt de term "kwalificerende operatie" op de eerdere operatie met intestinale resectie en constructie van het ileostoma.];5. Een verhoogd risico op recidive van actieve ZC te vertonen, waarvoor ten minste EEN van de volgende voorwaarden vervuld dient te zijn [N.B.: Wanneer een patiënt een re-anastomose operatie ondergaat duidt de term "kwalificerende operatie" op de eerdere operatie met intestinale resectie en constructie van het ileostoma.]:
a. De vereiste operatie was de tweede intra-abdominale operatie bij de patiënt voor ZC in de afgelopen 10 jaar;
b. De vereiste operatie was minimaal de derde intra-abdominale operatie bij de patiënt voor ZC;
c. De vereiste operatie is uitgevoerd voor een wanddoorbrekende complicatie van ZC (intra-abdominaal abces, inwendige fistel, fistelgangen of intestinale perforatie);
d. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van perianaal fistelvormende ZC, mits deze in de 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek niet actief is geweest;
e. De patiënt is roker (gedefinieerd als een persoon die momenteel rookt en die sinds een jaar of langer gemiddeld ten minste 10 sigaretten per dag rookt) en is ondanks stoppen-met-rokenbegeleiding niet in staat of bereid geweest het roken op te geven.

6. Te voldoen aan de volgende criteria betreffende eerdere behandeling met infliximab:
a. Hij/zij heeft eerder infliximab gebruikt (op een bepaald moment) en heeft 3 infusies gehad die goed werden verdragen, met de laatste van deze 3 infusies =< 4 maanden voor de operatie, ervan uitgaand dat hij/zij niet >1 jaar achter elkaar infliximab infusies heeft gekregen voorafgaand aan de operatie. [N.B.: Als de meest recente operatie een re-anastomose of ileostoma operatie was, dan duidt dit op de 4 maanden of minder voorafgaand aan de re-anastomose operatie en niet de "kwalificerende operatie".] OF
c. Hij/zij is niet eerder behandeld met infliximab.
Mits patiënten voldoen aan bovenstaand criteria die betrekking hebben op infliximab, zijn zij geschikt voor deelname als zij eerder behandeld zijn met adalimumab en/of certolizumab. ;7. In staat te zijn zich te houden aan de volgende voorschriften voor concomiterende medicatie:
a. Patiënten die vóór de operatie behandeld worden met een immunomodulator (AZA, 6-MP of MTX) mogen het gebruik daarvan voortzetten, maar moeten 4 weken na de operatie een stabiele dosis ontvangen en die dosis gedurende het gehele onderzoek blijven ontvangen, tenzij stopzetting van de behandeling of dosisverlaging om redenen van veiligheid of verdraagbaarheid noodzakelijk is. Patiënten die voorafgaand aan de operatie geen immunomodulatoren gebruiken, mogen na de operatie of op enig moment tijdens het onderzoek niet beginnen met het gebruik daarvan. Patiënten mogen op ieder moment voor aanvang van het onderzoek met het gebruik van immunomodulatoren gestopt zijn.
b. Patiënten die vóór de operatie orale 5-ASA preparaten gebruiken mogen deze middelen blijven gebruiken, maar moeten 4 werken na de operatie een stabiele dosis ontvangen en die dosis gedurende het gehele onderzoek blijven ontvangen, tenzij stopzetting van de behandeling of dosisverlaging om redenen van veiligheid of verdraagbaarheid noodzakelijk is. Patiënten die voorafgaand aan de operatie geen orale 5-ASA preparaten gebruiken mogen na de operatie of op enig moment tijdens het onderzoek niet beginnen met het gebruik daarvan. Rectale 5-ASA preparaten zijn niet toegestaan in deze studie en moeten zijn stopgezet minstens 2 weken voor Week 0. Patiënten mogen op ieder moment voor aanvang van het onderzoek met het gebruik van 5-ASA preparaten gestopt zijn.
c. Het gebruik van orale systemische corticosteroïden in een maximale dosering van 40 mg prednison of equivalent per dag is slechts tot en met 6 weken na de operatie toegestaan. Patiënten dienen de dosis met 10 mg/week te verlagen wanneer de dosering > 20 mg prednison of equivalent per dag bedraagt, en vervolgens met 5 mg/week vanaf een dosis van <= 20 mg prednison of equivalent per dag. Het is niet toegestaan tijdens het onderzoek met het gebruik van corticosteroïden, inclusief budesonide en rectale corticosteroïden, te beginnen. Rectale corticosteroïde preparaten zijn niet toegestaan in deze studie en moeten zijn stopgezet minstens 2 weken voor Week 0. Er wordt echter nadrukkelijk op gewezen

1. Een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve granulomateuze infectie, waaronder histoplasmose of coccidioïdomycose, voorafgaand aan de screening. Zie inclusiecriterium 2 voor details omtrent deelnamegeschiktheid in geval van een voorgeschiedenis van latente tbc. ;2. Binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening een Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie ontvangen hebben. ;3. Binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste infusie met onderzoeksmedicatie een borstradiografie hebben ondergaan waarop een klinisch significante afwijking te zien is, zoals een maligniteit of infectie, of afwijkingen die duiden op tbc. ;4. Binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een niet-tuberculeuze mycobacteriële infectie of opportunistische infectie (bijv. met cytomegalovirus, Pneumocystis carinii of Aspergillus) gehad hebben. ;5. Bij een eerste en een herhaalde test onbepaalde resultaten voor de QuantiFERON-TB Gold test realiseren. ;6. Niet geschikt bevonden worden op basis van de voorschriften voor de geschiktheidsbeoordeling, screening en vroege detectie van reactivering met betrekking tot tbc.;7. Lijden aan macroscopisch actieve ZC waarvoor tijdens de operatie geen resectie heeft plaatsgevonden. ;8. In de 3 maanden voorafgaand aan de screening een actieve perianale aandoening (anders dan filiform fibro-epithelioom) of een lekkende fistel gehad hebben in de 3 maanden voorafgaand aan de screening tenzij de fistel is verwijderd tijdens de index operatie. ;9. Binnen 1 jaar na inclusie tekenen van actieve ZC vertonen op plaatsen in het maag-darmkanaal buiten de plek van de operatie.

10. Niet voldoen aan de criteria voor aanwezigheid van een verhoogd risico op postoperatieve recidive van actieve ZC zoals die onder de inclusiecriteria vermeld staan. ;11. Bij hun meest recente intra-abdominale operatie postoperatieve complicaties zijn opgetreden, waaronder, maar niet uitsluitend, postoperatief intra-abdominaal abces, dehiscentie, anastomose-lekkage, noodzaak van een tweede operatie, longembolus of ernstige infectie. ;12. Lijden aan gedocumenteerd short bowel syndroom (resectie van in totaal meer dan 100 cm van de dunne darm). ;13. Zwanger zijn, borstvoeding geven of zwangerschap beogen (zowel vrouwen als mannen) tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na afloop daarvan. ;14. Eerder een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie, waaronder anafylaxie, getoond hebben op een immunoglobulineproduct (uit plasma verkregen of recombinant, bijv. een monoklonaal antilichaam). ;15. Lijden aan een bekende allergie voor muriene of andere chimerische eiwitten. ;16. Binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een vaccinatie met levende virale (bijv. pokken) of levende bacteriële vaccins hebben ontvangen of geacht worden die te ontvangen tijdens het onderzoek of tot maximaal 3 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie. ;17. Tekenen vertonen van een actieve infectie op het moment van randomisering of binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een ernstige niet met ZC verband houdende infectie (zoals hepatitis, pneumonie of pyelonefritis) gehad hebben. ;18. In de voorafgaande 4 maanden een infectie met Clostridium difficile (C. difficile) gehad hebben. ;19. Een opportunistische infectie (zoals herpes zoster [gordelroos], infectie met cytomegalovirus of Pneumocystis carinii, aspergillose, histoplasmose of een mycobacteriële infectie anders dan tbc) hebben of binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening gehad hebben. ;20. Momenteel lijden aan actieve hepatitis B (met inbegrip van chronische actieve hepatitis B of asymptomatisch dragerschap [positief voor hepatitis B-surface-antigeen; HBsAg-positief] of een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie hebben. ;21. Lijden aan een gedocumenteerde of vermoede infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV). ;22. Op het moment tekenen of symptomen vertonen of een voorgeschiedenis hebben van systemische lupus erythematosus of een ernstige, progressieve of ongecontroleerde renale, hepatische, hematologische, endocriene, pulmonale, cardiale, neurologische of cerebrale aandoening. ;23. Een orgaantransplantatie hebben ondergaan (met uitzondering van een hoornvliestransplantatie > 3 maanden voorafgaand aan de screening). ;24. Een voorgeschiedenis hebben van een lymfoproliferatieve aandoening, waaronder lymfoom, of tekenen en symptomen vertonen die wijzen op een mogelijke lymfoproliferatieve aandoening, zoals lymfadenopathie van ongebruikelijke omvang of op een ongebruikelijke plaats (bijvoorbeeld lymfeknopen in de achterste halsdriehoek, in de infraclaviculaire zone, boven de trochlea humeri of rondom de aorta) of splenomegalie. ;25. Een bekende maligniteit hebben of een voorgeschiedenis hebben van maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan de screening (met uitzondering van plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom die volledig uitgesneden is en waarvoor geen aantoonbare recidive is opgetreden). ;26. Lijden aan multipele sclerose of een andere aandoening waarbij demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel optreedt. ;27. Een chronische of recidiverende infectieuze aandoening gehad hebben, waaronder, maar niet uitsluitend, chronische renale infectie, chronische borstinfectie (zoals bronchiëctasie), sinusitis, recidiverende urineweginfectie (zoals recidiverende pyelonefritis of chronische niet-remitterende cystitis) of een open, lekkende of geïnfecteerde huidwond of ulcus. ;28. Lijden aan een aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker risico's met zich meebrengt voor het welzijn van de patiënt of de voortgang van het onderzoek of tot gevolg kan hebben dat de patiënt niet in staat is te voldoen aan of te handelen in overeenstemming met de onderzoeksvoorschriften. ;29. Een experimenteel geneesmiddel gebruikt hebben binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of binnen een periode van vijfmaal de halfwaardetijd van dat geneesmiddel, indien dat een langere periode is. ;30. Momenteel deelnemen aan ander experimenteel onderzoek waarvoor tijdens de deelname aan dit onderzoek een experimenteel geneesmiddel, een experimentele procedure of een experimenteel hulpmiddel wordt gebruikt. ;31. Een voorgeschiedenis hebben van alcohol- of drugsmisbruik in de voorafgaande 3 jaar, een voorgeschiedenis hebben van slechte therapietrouw of bij wie sprake is van andere aandoeningen/omstandigheden die naleving van de protocolvoorschriften door de patiënt in de weg kunnen staan (zoals psychiatrische aandoeningen, gebrek aan motivatie, reisverplichtingen, enz.). ;32. Een concomiterende diagnose of een voorgeschiedenis hebben van congestief hartfalen. ;33. Niet bereid of in staat zijn veelvuldige venapuncties te ondergaan vanwege een laag niveau van verdraagbaarheid of het ontbreken van mogelijkheden voor eenvoudige veneuze toegang. ;34. Niet bereid zijn veelvuldige video-assisted ileocoloscopieën in de loop van het onderzoek te ondergaan. ;35. Lijden aan bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor infliximab of de excipiëntia daarvan.;36. Niet-toegestane therapieën nodig hebben zoals die in de inclusiecriteria beschreven worden. ;37. Medewerker van de onderzoeker of het onderzoekscentrum zijn die direct betrokken zijn bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van die onderzoeker of dat onderzoekscentrum, evenals familieleden van werknemers van de onderzoeker. ;38. Niet voldoet aan de inclusie criteria voor HBV infectie voor deze studie (zie inclusie criterium 13).;39. In het verleden een behandeling hebben ontvangen met natalizumab.