Een fase 3, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, geblindeerd, multicentrisch onderzoek naar inductie van klinische respons en remissie door Vedolizumab bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn

Inclusiecriteria
1. Leeftijd 18 tot 80.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt die in staat is vrijwillig een toestemmingsverklaring te geven.
3. Vrouwelijke patiënten die:
• postmenopauzaal zijn voor een minimum van 1 jaar vóór de screening, OF
• chirurgisch steriel zijn, OF
• als zij van vruchtbare leeftijd zijn, ermee instemmen om 2 doelmatige anticonceptiemiddelen tegelijkertijd te gebruiken, van het moment van ondertekenen van de toestemmingsverklaring (ICF) tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie, OF ermee akkoord gaan zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
Mannelijke patiënten, zelfs als zij operatief gesteriliseerd zijn (bv. postvasectomie status), die:
• ermee instemmen doeltreffende barrièrebescherming te gebruiken gedurende de gehele onderzoekstijd en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie, OF
• ermee akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap.
4. Diagnose van CD ten minste 3 maanden vóór de inschrijving door klinische en endoscopische bevindingen en ondersteund door een histopathologisch rapport. Gevallen van CD die ten minste 6 maanden vóór de inschrijving zijn vastgesteld en waarvoor geen histopathologisch rapport beschikbaar is, worden in overweging genomen op basis van aanwijzingen die de diagnose ondersteunen en die andere potentiële diagnoses uitsluiten, en moeten met de medische monitor van de sponsor (of van de aangewezen persoon) in individuele gevallen vóór de deelname overlegd worden.
5. Matige tot ernstige actieve CD zoals bepaald door een CDAI-score van 220 tot 400 minder dan 7 dagen vóór deelname en 1 van de volgende:
a. CRP-niveau > 2,87 mg/l gedurende de screeningperiode, OF
b. Ileocolonoscopie met fotografische documentatie van een minimum van 3 nonanastomotische ulceraties (ieder > 0,5 cm diameter) of 10 afteuze ulcera (van één stuk darm met een minimale lengte van 10 cm) consistent met CD, minder dan 4 maanden voor de deelname, OF
c. Fecaal calprotectine > 250 ug/g ontlasting gedurende de screeningperiode samen met computed tomography (CT) enterografie, magnetic resonance (MR) enterografie, contrast-enhanced radiografie van de dunne darm of draadloze capsule endoscopie die de Crohn ulcera aantoont (aften voldoen niet), minder dan 4 maanden voor de screening. (Patiënten die tekenen vertonen van vaste stenose of dunnedarmstenose met prestenotische dilatatie mogen niet deelnemen.)
6. CD aandoening van het ileum en/of de colon, als minimum.
7. Patiënten met vergaande colitis of pancolitis van > 8 jaar lang of beperkte colitis van > 12 jaar lang moeten documentatie bezitten die aangeeft dat een observatie-colonoscopie minder dan 12 maanden vóór deelname was uitgevoerd (deze mag ook tijdens de screening uitgevoerd worden).
8. Patiënten met een familiegeschiedenis van dikkedarmkanker, anamnese van verhoogd risico op dikkedarmkanker, leeftijd > 50 jaar, of andere bekende risicofactoren moeten up-to-date zijn met observaties van dikkedarmkanker (mag ook tijdens de screening uitgevoerd worden).
9. Heeft tijdens de voorgaande 5 jaar onvoldoende respons op, verlies van respons op, of intolerantie voor ten minste 1 van de volgende middelen getoond zoals hierna beschreven:
• Immunomodulatoren
o Tekenen en symptomen van persistent actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één 8 weken durend regime van oraal azathioprine (>= 1,5 mg/kg) of 6-MP (>= 0,75 mg/kg), OF
o Tekenen en symptomen van persistent actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste een 8 weken durend regime van methotrexaat (>= 12,5 mg/week), OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste 1 immunomodulator (inclusief, maar niet beperkt tot, misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, abnormaliteiten bij de leverfunctietest, lymfopenie, TPMT genetische mutatie, infectie).
• TNFa antagonisten
o Tekenen en symptomen van persistent actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste een 4 weken durend regime van 1 van de onderstaande middelen:
* Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doses ten minste 2 weken na elkaar
* Adalimumab: een 80-mg subcutane (SC) dosis, gevolgd door een 40-mg dosis, ten minste 2 weken na elkaar
* Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 doses ten minste 2 weken na elkaar, OF
o Herhaling van symptomen tijdens geplande onderhoudsdoses na voorafgaande goede klinische respons (stopzetting ondanks goede klinische respons komt niet in aanmerking), OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor tenminste 1 TNFa antagonist (inclusief, maar niet beperkt tot, infusie-gerelateerde reactie, demyelinatie, hartinsufficiëntie, infectie).
UITSLUITEND VOOR PATIËNTEN BUITEN DE VS (die ingeschreven kunnen zijn op basis van een achtergrond van behandeling met corticosteroïden):
• Corticosteroïden
o Tekenen en symptomen van persistent actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één 4 weken durend inductieregime dat een dosis omvatte equivalent aan 30 mg prednison dagelijks, oraal gedurende 2 weken of intraveneus gedurende 1 week, OF
o Twee mislukte pogingen om corticosteroïden te reduceren tot minder dan een dosis equivalent aan prednison 10 mg dagelijks oraal bij 2 afzonderlijke gelegenheden, OF
o Voorgeschiedenis van intolerantie voor corticosteroïden (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, cushingsyndroom, osteopenie/osteoporose, hyperglykemie, insomnie en infectie).;10. Ontvangt mogelijk een therapeutische dosis van de onderstaande medicijnen:
a. Orale 5-ASA-verbindingen met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk vóór de deelname
b. Orale corticosteroïdetherapie (een stabiele dosis van prednison < 30 mg/dag, een stabiele dosis van budesonide < 9 mg/dag, of een equivalent steroïde) met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 4 weken onmiddellijk vóór de deelname als de corticosteroïden net begonnen zijn, of gedurende de 2 weken onmiddellijk vóór de deelname als de corticosteroïden gereduceerd worden
c. Probiotica (bv. Culturelle, Saccharomyces boulardii) met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk vóór de deelname
d. Antidiarrhoica (bv. loperamide, difenoxylaat met atropine) voor de controle van chronische diarree
e. Azathioprine of 6-MP met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 8 weken onmiddellijk vóór de deelname
f. Methotrexaat met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 8 weken onmiddellijk vóór de deelname
g. Antibiotica gebruikt voor de behandeling van CD (bv. ciprofloxacine, metronidazol) met dien verstande dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk vóór de deelname

Exclusiecriteria
Gastrointestinale exclusiecriteria
1. Tekenen van intra-abdominaal abces tijdens screening
2. Vergaande colonresectie of subtotale of totale colectomie
3. Voorgeschiedenis van > 3 dunnedarmresecties of diagnose van short bowel syndrome
4. Ontving sondevoeding, voedingstherapie of parenterale voeding in de 21 dagen vóór de deelname
5. Ileostomie, colostomie, of bekende vaste symptomatische stenose van de darm
6. Heeft binnen de 30 dagen vóór deelname één der onderstaande ontvangen voor het behandelen van een onderliggende ziekte:
a. Non-biologische therapieën (bv. cyclosporine, thalidomide) anders dan diegene specifiek vermeld in Deel 6.2.1 van het volledige protocol
b. Een non-biologische onderzoekstherapie
c. Een goedgekeurde non-biologische therapie in een onderzoeksprotocol
d. Adalimumab
7. Heeft binnen de 60 dagen vóór deelname één van de volgende ontvangen:
a. Infliximab
b. Certolizumab pegol
c. Enig ander biologisch onderzoeks- of goedgekeurd middel, behalve lokaal toegediend voor non-IBD aandoeningen (bv. intra-oculaire injecties)
8. Voorafgaande blootstelling aan natalizumab, efalizumab of rituximab
9. Gebruik van topicale (rectale) toediening van 5-ASA of corticosteroïde klysma's/zetpillen minder dan 2 weken vóór de deelname
10. Tekenen van of behandeling voor C. difficile infectie of een ander intestinaal pathogeen minder dan 28 dagen vóór de deelname
11. Momenteel vereiste of tijdens het onderzoek verwachte belangrijke operatieve ingreep voor CD (bv. darmresectie). (Kleine chirurgische ingrepen voor het behandelen van complicaties van CD [bv. fistulotomie] zijn aanvaardbaar.)
12. Voorgeschiedenis of bewijs van adenomateuze colonpoliepen die niet zijn verwijderd
13. Voorgeschiedenis of bewijs van dysplasia van het colonslijmvlies
14. Diagnose van colitis ulcerosa of onbepaalde colitis
Exclusiecriteria wegens infectieziekte
1. Chronische hepatitis B of C infectie
2. Actieve of latente tuberculose, ongeacht de behandelingsvoorgeschiedenis, zoals aangetoond door een van de volgende punten:
a. Voorgeschiedenis van tuberculose
b. Een positieve diagnostische tbc-test gedefinieerd als:
i. Een positieve QuantiFERON**®-test of 2 opeenvolgende onbepaalde QuantiFERON®-tests binnen 1 maand vóór de deelname, OF
ii. Een mantouxreactie van > 10 mm ( > 5 mm bij patiënten die het equivalent van > 15 mg/dag prednison ontvangen) binnen 3 maanden vóór de deelname
c. Röntgenfoto minder dan 3 maanden vóór deelname waardoor actieve of latente longtuberculose niet uitgesloten kan worden
3. Elke geïdentificeerde congenitale of verworven immunodeficiëntie (bv. algemene variabele immunodeficiëntie, humaan immunodeficiëntievirus [HIV] infectie, orgaantransplantatie)
4. Elke live vaccinatie minder dan 30 dagen vóór de deelname behalve een griepvaccinatie
5. Klinisch significante extra-intestinale infectie (bv. pneumonie, pyelonefritis) minder dan 30 dagen vóór de deelname of tijdens de screening
Algemene exclusiecriteria
1. Voorafgaande blootstelling aan MLN0002.
2. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of die een positieve serum zwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urine zwangerschapstest op dag 1 vóór de deelname.
3. Elke instabiele of ongecontroleerde cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, maag-darm, urogenitale, hematologische, coagulatie, immunologische, endocriene/metabolische of andere medische aandoening die, naar mening van de onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of de veiligheid van patiënten in gevaar brengen.
4. Heeft een chirurgische procedure ondergaan waarbij algehele (bv. endotracheale) anesthesie nodig was minder dan 30 dagen vóór deelname of is van plan een belangrijke chirurgische ingreep te ondergaan tijdens de onderzoeksperiode.
5. Voorgeschiedenis van maligniteiten, behalve de onderstaande: (a) voldoende behandeld niet-metastaserend basocellulair carcinoom; (b) plaveiselcelcarcinoom dat voldoende behandeld is en dat niet teruggekeerd is tijdens ten minste 1 jaar vóór de deelname; en (c) voorgeschiedenis van cervixcarcinoom in situ dat voldoende behandeld is en dat niet teruggekeerd is tijdens ten minste 3 jaar vóór de deelname. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten (bv. > 10 jaar sinds het einde van curatieve behandeling zonder terugkeer) worden in overweging genomen op basis van de aard van de maligniteit en de ontvangen therapie; dit moet met de medische monitor van de sponsor (of van de aangewezen persoon) in individuele gevallen vóór de deelname overlegd worden.
6. Voorgeschiedenis van enige belangrijke neurologische aandoeningen met inbegrip van, maar niet beperkt tot, cerebrovasculair accident, multiple sclerose, hersentumor of neurodegeneratieve ziekte.
7. Positieve PML subjectieve symptoomchecklijst vóór de deelname.
8. Een van de onderstaande laboratorium-abnormaliteiten tijdens de screeningperiode:
a. Hemoglobinespiegel< 8 g/dl (80 g/l)
b. Leukocytentelling (WBC) < 3 x 10 3/ul (3 x 10 9/l)
c. Lymfocytentelling < 0,5 x 10 3/ul (0,5 x 10 9/l)
d. Trombocytentelling < 100 X 10 3/ul (100 x 10 9/l) of > 1200 x 10 3/ul (1200 x 10 9/l)
e. Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaat-aminotransferase (ASAT) > 3 x de bovengrens van normaal (ULN)
f. Alkalische fosfatase > 3 x ULN
g. Serum-kreatinine > 2 x ULN
h. Albumine < 2,0 g/dl (* 20 g/l)
9. Huidige of recente geschiedenis (minder dan 1 jaar vóór deelname) van alcoholverslaving of drugsgebruik.
10. Actieve psychiatrische problemen die, naar mening van de onderzoeker, mogelijk invloed hebben op het naleven van de onderzoeksprocedures.
11. Onvermogen om alle studiebezoeken af te leggen of zich te houden aan de studieprocedures.