Het primarire doel van deze studie is om de totale overleving (OS) te vergelijken tussen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) wanneer zij behandeld worden met FOLFIRI in combinatie met placebo versus FOLFIRI in combinatie met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Effectiviteit: Onder de effectiviteitsbepalingen vallen beeldvormende
onderzoeken/tumorbepalingen volgens RECIST v. 1.1, iedere 6 weken uitgevoerd
(±3 dagen); PRO- bepalingen; serum carcino-embryonaal antigeen; en overleving.
Veiligheid: Veiligheid zal worden geëvalueerd op basis van gedocumenteerde
ongewenste bijwerkingen (AE*s), lichamelijke onderzoeken, metingen van vitale
functies, en bepalingen in het klinisch laboratorium. Ongewenste bijwerkingen
zullen worden gecodeerd met gebruikmaking van het Medisch Woordenboek voor
Regelgevende Activiteiten (MedDRA*). Ongewenste bijwerkingen en klinische
laboratoriumwaardes zullen worden gegradeerd met gebruik van de Algemene
Terminologische Criteria voor Ongewenste Bijwerkingen van het National Cancer
Institute, Versie 4.02 (NCI CTCAE v. 4.02).
Secundaire uitkomstmaten
Immunogeniciteit: Baseline serummonsters zullen tijdens de studie en na de
laatste ramucirumab-infusie worden geanalyseerd op antilichamen tegen
ramucirumab.
Farmacokinetiek: Farmacokinetische parameters kunnen worden geanalyseerd,
waaronder onder andere de berekening van gemiddelde serumpiek en
dalconcentraties (Cmax en Cmin, respectievelijk).
Translationeel Research: Bloedmonsters zullen worden geanalyseerd op
potentieel farmacodynamische markers waaronder onder andere placentale
groeifactor, vasculair endotheliale groeifactor A (VEGF-A), VEGF-C, VEGF-D,
oplosbaar vasculair endotheliale groeifactor-receptor 1 (VEGFR-1), en oplosbaar
VEGFR-2. Daarnaast zullen volbloedmonsters gebruikt worden voor
DNA/genotype-analyse waarbij onder andere tevens onderzoek zal plaatsvinden
naar VEGFR-2, CXC chemokine receptor 2, intercellulair adhesiemolecuul 1, en
VEGF-A. Van alle patiënten zullen historische biopten van tumorweefsel worden
verzameld ten behoeve van evaluatie van tumor-specifieke mutaties en andere
interessante biomarkers.
Progressie vrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de
randomisatiedatum tot de datum van objectief vastgestelde progressieve ziekte
(volgens RECIST v. 1.1) of sterfte door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van
wat zich het eerste voordoet.
De ORR in elke behandelgroep zal vergeleken worden met gebruik van de
Cochran-Mantel-Haenszel test met aanpassingen voor de stratificatievariabelen.
Exacte betrouwbaarheidsgrenzen (betrouwbaarheidsinterval: 95%) zullen worden
vastgesteld. De objectieve responssnelheid (voor patiënten met meetbare ziekte
volgens RECIST v. 1.1) wordt gedefinieerd als de proportie patiënten met een
beste totale respons van partiële respons of complete respons.
De EORTC QLQ-C30 en EQ-5D zullen worden geanalyseerd met behulp van
beschrijvende statistieken.
Er zullen veiligheidsanalyses worden verricht op alle gerandomiseerde patiënten
die een hoeveelheid studiebehandeling ontvangen, ongeacht de hoeveelheid.
Veiligheidsevaluatie zal worden verricht op basis van de feitelijke
studiebehandeling die een patiënt heeft ontvangen. Ongewenste bijwerkingen die
als ongerelateerd aan de behandeling beschouwd worden door de onderzoeker en
die zich meer dan 30 dagen voordoen na het besluit de studiebehandeling te
staken zullen niet worden gerapporteerd noch worden geanalyseerd. Onder
veiligheidsanalyses zullen samenvattingen vallen van de incidentie van AE*s
naar maximale CTCAE-graad (Versie 4.02) die zich voordoen tijdens de studie
behandelperiode of binnen 30 dagen ervan (± 3 dagen) nadat het besluit is
genomen om studiebehandeling te staken. Daarnaast zullen de volgende
veiligheidsgerelateerde uitkomsten worden samengevat:
* aantal keer staken van studiebehandelingen ten gevolge van AE*s
* aantal sterfgevallen tijdens de studie behandelperiode of binnen 30 dagen
nadat de beslissing is genomen om studiebehandeling te stoppen
* serieuze ongewenste bijwerkingen tijdens de studie behandelperiode of binnen
30 dagen nadat de beslissing is genomen om studiebehandeling te stoppen
* hospitalisaties en transfusies tijdens de studie behandelperiode of binnen 30
dagen nadat de beslissing is genomen om studiebehandeling te stoppen
Farmacokinetiek/Farmacodynamiek/Immunogeniciteit: Serum- en/of
plasmaconcentraties van ramucirumab en farmacodynamische biomarkers,
polymorfismen van genen die betrokken zijn bij de angiogenese, en de incidentie
van anti-ramucirumab antilichamen zal worden opgesomd.
Translationeel Research: Translationeel research zal verricht worden om
relevante biomarkers te analyseren en om deze te correleren aan klinische
uitkomst.
Achtergrond van het onderzoek
Inhibitie van angiogenese wordt beschouwd als een veelbelovende benadering bij
de behandeling van kanker. Stoffen verwant aan de vasculair endotheliale
groeifactor (VEGF) zijn belangrijke regulatoren van angiogenese en het is
aangetoond dat VEGF-A (tevens bekend als VEGF) een belangrijk therapeutisch
doel is bij geavanceerd colorectaal carcinoom (CRC). Er is sprake van
overexpressie van VEGF in CRC-weefsel en het is mogelijkerwijs de meest
belangrijke tumorangiogenetische factor.
Uitschakelen van de functie van het signaalpad van de vasculair endotheliale
groeifactor-receptor-2 (VEGFR-2) via een aantal benaderingen, waaronder
anti-VEGF antilichamen, anti-VEGFR-2 antilichamen, en klein moleculaire
tyrosine kinase remmers, heeft in verschillende diermodellen bewezen nieuwe
bloedvatformaties en tumorgroei te remmen. Therapeutische middelen die
interfereren met de functie van VEGF en bijbehorende receptoren kunnen
effectieve benaderingen blijken te zijn van de anti-angiogene en antitumor
behandeling.
Ramucirumab (IMC-1121B, LY3009806) is een recombinant humaan monoclonaal
antilichaam (mAb) dat zich specifiek en met hoge affiniteit bindt aan het
extracellulaire domein van VEGFR-2. Fase 1-studies en initiële Fase 2-studies
die onderzoek doen naar het ramucirumab geneesmiddelproduct (DP) hebben
informatie opgeleverd ten aanzien van veiligheid en verdraagbaarheid bij
klinisch relevante doseringen, met voorlopig bewijs van klinische efectiviteit
op verschillende menselijke kankersoorten.
Bevacizumab, een recombinant verhumaniseerd mAb dat selectief het VEGF-A
afremt, is effectief gebleken bij de behandeling van gemetastaseerd CRC. Dit
goedgekeurd middel bevestigt de hypothese betreffende het gebruik van
ramucirumab DP bij gemetastaseerd CRC, vanwege een gelijksoortig
werkingsmechanisme. Toch kan het gebruik van ramucirumab DP effectief zijn
onder patiënten die eerder ziekteprogressie hebben gehad tijdens een
eerstelijnsbehandeling dat bevacizumab bevat, aangezien het de binding van
verschillende VEGF ligands (VEGF-A, VEGF-C, en mogelijk VEGF-D) aan VEGFR 2
blokkeert.
Er is recentelijk bewijs gevonden dat patiënten met tumoren die een activerende
mutatie hebben in KRAS een slechte respons hebben op mAbs die gericht zijn op
de epidermale groeifactor-receptor. Derhalve zijn de behandelopties voor
dergelijke patiënten beperkt. Belangrijk is ook dat recente data suggereren dat
het klinisch voordeel van bevacizumab bij gemetastaseerd CRC niet afhankelijk
is van de KRAS mutatie status, wat suggereert dat zowel patiënten met een
activerende mutatie in KRAS als patiënten die een KRAS wildtype zijn voordeel
kunnen hebben van ramucirumab DP.
Doel van het onderzoek
Het primarire doel van deze studie is om de totale overleving (OS) te
vergelijken tussen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC)
wanneer zij behandeld worden met FOLFIRI in combinatie met placebo versus
FOLFIRI in combinatie met ramucirumab DP.
Secundaire doelen zijn om FOLFIRI plus placebobehandeling te vergelijken met
FOLFIRI plus ramucirumab DP-behandeling ten aanzien van:
* Progressievrije overleving (PFS)
* objectieve responssnelheid (ORR)
* uitkomstmaten die door de patiënt worden gerapporteerd (PRO) (gebruikt worden
de QLQ-C30 en EuroQol EQ 5D van de Europese Organisatie voor Research en
Behandeling van Kanker [EORTC])
* veiligheidsprofiel
* bepaling van de associatie tussen biomarkers en klinisch resultaat
Daarbij zullen onder de secundaire doelen ook vallen:
* bepaling van anti-ramucirumab antilichamen (immunogeniciteit)
* bepaling van serumspiegels ramucirumab
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd Fase 3 onderzoek
waarin patiënten met gemetastaseerd CRC die ziekteprogressie hebben gehad
tijdens of na eerstelijns combinatietherapie met bevacizumab, oxaliplatin, en
een fluoropyrimidine gerandomiseerd zullen worden om ofwel FOLFIRI plus placebo
te ontvangen ofwel FOLFIRI plus ramucirumab DP. Ongeveer 1050 patiënten (525
patiënten per behandelarm) zullen worden gerandomiseerd teneinde 756 OS
gebeurtenissen te kunnen observeren.
Patiënten zullen als volgt worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio tot 1 van 2
behandelarmen: FOLFIRI plus placebo elke 14 dagen of FOLFIRI plus ramucirumab
DP elke 14 dagen. Randomisatie zal gestratificeerd worden naar geografische
regio (Noord-Amerika versus Europa versus alle andere regio*s), KRAS-status
(mutant versus wildtype), en tijd tot ziekteprogressie na aanvang van
eerstelijnsbehandeling (< 6 maanden versus > 6 maanden).
Behandeling zal continueren tot het optreden van ziekteprogressie, de
ontwikkeling van onacceptabele toxiciteit, therapie-ontrouw of terugtrekken van
toestemming van de patiënt, of tot de onderzoeker daartoe besluit.
Radiologische evaluatie van de ziekterespons zal ongeveer iedere 6 weken worden
verricht (±3 dagen) vanaf de eerste dosis studiebehandeling tot
ziekteprogressie. Na staken van studiebehandeling zullen alle patiënten
regelmatig met van tevoren vastgelegde tussenpozen opgevolgd worden om de
overleving te bepalen (ongeveer iedere 3 maanden) tot de dood of tot het
benodigde aantal OS-gebeurtenissen geobserveerd is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Bloed en urine monsters zullen verzameld worden voor specifieke laboratorium onderzoeken - Vier bloedmonsters zullen verzameld worden zodat de sponsor de proteïnen (anti-lichamen) die door het immuun systeem van het lichaam zijn aangemaakt in reactie op de behandeling met ramucirimab - Een bloedmonster voor plasma zal 4 maal verzameld worden gedurende het onderzoek - De sponsor wil ook graag een extra acht bloedstalen verzamelen om de hoeveelheid onderzoeksmedicatie in het lichaam te meten en om te onderzoeken hoe het lichaam dit afbreekt (dit is een optioneel deel van het onderzoek dat de patiënt mag weigeren) - Verzamelen van een colorectale kanker weefselmonster is een verplicht onderdeel van dit onderzoek - Borstkast CT en een CT of MRI van de buik en bekken zullen uitgevoerd worden - Een ECG zal uitgevoerd worden
Inschatting van belasting en risico
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (Ten minste 10% van de patiënten)
* Vermoeidheid.
* Hoofdpijn.
* Hoge bloeddruk. Levensbedreigende hoge bloeddruk is gemeld.
* Misselijkheid.
* Diarree.
* Verminderde eetlust
* Abnormaal bloedverlies
Verder zouden patienten ongemak kunnen ondervinden tijdens de
onderzoeksprocedures: Bloe afnames, geven van urine, echocardiogram, MRI, CT
scan, contrastvloeistof voor CT scan. Wij verwijzen u naar biilage 2 van de
patienteninformatie voor en uitgebreider overzicht van mogelijke ongemakken van
deze procedures
Publiek
Lilly Corporate Center
Indianapolis, Indiana 46285
US
Wetenschappelijk
Lilly Corporate Center
Indianapolis, Indiana 46285
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten zullen tenminste 18 jaar oud zijn met gemetastaseerd CRC dat progressief is gedurende of na eerstelijns combinatietherapie met bevacizumab, oxaliplatin en een fluoropyrimidine. Patiënten kunnen ofwel meetbare of niet-meetbare ziekte hebben gebaseerd op de Respons Evaluatie Criteria in Vaste Tumoren, Versie 1.1 (RECIST v. 1.1), en moeten een Oosterse Coöperatieve Oncologie Groep-status van 0 of 1 hebben, evenals adequate hematologische, coagulatie-, en orgaanfunctie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten mogen niet meer dan 2 eerdere systemische chemotherapeutische behandelingen hebben ondergaan in wat voor setting dan ook en zij mogen in de 3 maanden voorafgaand aan randomisatie geen bloedingen hebben gehad van Graad 3 of hoger, of arteriële trombotische incidenten binnen de 12 maanden van randomisatie. Patiënten mogen ook geen intercurrente ziektes hebben die slecht gereguleerd zijn, een leptomeningeale aandoening of hersenmetastasen hebben, of een actieve infectie hebben die parenterale therapie vereist. En als laatste mogen patiënten geen bevacizumab hebben ontvangen binnen 28 dagen van de randomisatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-021037-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01183780 |
| CCMO | NL34026.096.10 |