Een fase I studie van HCD122 in combinatie met bendamustine bij patiënten met een CD40+ folliculair lymfoom die ongevoelig zijn voor Rituximab

Folliculair lymfoom (FL) is de meest voorkomende indolente non-Hodgkin-lymfoom
(NHL) en de tweede meest voorkomende vorm van NHL wereldwijd
Therapie opties voor symptomatische patiënten na de eerste diagnose zijn
chemotherapie, rituximab monotherapie, rituximab en chemotherapie, of
radio-immunotherapie (National Comprehensive Cancer Network [NCCN] richtsnoeren
v.1.2010).
Bij een klinische terugval of niet reagerende ziekte, tweedelijns behandeling
opties omvatten rituximab plus chemotherapie (bv. R-CHOP, R-CVP), fludarabine
gebaseerde chemotherapie, bendamustine, of hoge dosis chemotherapie met
autologe of allogene stamcellen.
De anti-CD20 monoklonaal antilichaam, rituximab, is een waardevolle aanvulling
op de behandeling van B-cel NHL en heeft een verbeterde respons in FL. Echter,
50% van de patiënten met gerecidiveerd of refractair CD20-positieve FL reageren
niet op initiële therapie met rituximab, en ongeveer 60% van de patiënten die
eerder werden behandeld met rituximab profiteren niet langer van herbehandeling
(Tay et al. 2010). Het alkyleringsmiddel, bendamustine, werd onlangs
goedgekeurd als monotherapie voor de rituximab-refractaire NHL, en is een
effectieve behandeling optie voor indolent B-cel NHLs die ongevoelig is voor
rituximab (Friedberg et al. 2008a, Kahl et al. 2010). In de eerste lijn
setting, voorbereidende studies met bendamustine plus rituximab tonen
verbeterde progressievrije overleving (PFS) en complete respons (CR) resultaten
in vergelijking met R-CHOP (Rummel et al. 2009).
Hoewel de introductie van deze nieuwe middelen en therapieën voor de
behandeling van NHL heeft geresulteerd in een verbeterde CR resultaten en de
overlevingskansen in sommige setteings, het ontbreken van een significante
verbetering in totale overleving geeft een voortdurende behoefte aan nieuwe
medicijnen en interventies (Tay et al., 2010 ).

Primaire vraagstelling
Dosis verhoging: De hoogste dosis van HCD122 vaststellen die veilig kan worden
toegediend samen met Bendamustine
Dosis expansie: Het beoordelen van de veiligheid en tolerabiliteit van HCD122
in combinatie met Bendamustine

Secundaire vraagstelling
Dosis escalatie fase: Het beoordelen van de veiligheid en tolerabiliteit van
HCD122 in combinatie met Bendamustine
Het beoordelen van de preliminaire anti-tumor activiteit vanHCD122 in
combinatie met bendamustine
Het karakteriseren van het PK profiel van HCD122 en bendamustine
Het beoordelen van de immunogeniciteit van HCD122

Verkennende vraagstelling
Het beoordelen van de Fc*RIIIa polymorphism status
Het beoordelen van de CD40 expressie niveaus
Dosis expansie: Het karakteriseren van CD40 bezettingsgraan van HCD122 op de
perifere CD19+ B cellen
Het onderzoeken van de kandidaat markers voorspellend in respons gevonden in
het bloed en maligne lymfoïde weefsel
Het onderzoeken of na de behandeling, farmacodynamische veranderingen in het
bloed inflammatoire en immuun markers correleren met de klinische respons
Verkennen kandidaat-farmacodynamische markers, cellulaire respons markers, en
genexpressie veranderingen in maligne lymfoïde weefsel pre-en post-behandeling

In dit fase Ib, multicenter, open-label studie zal de veiligheid,
farmacokinetiek, farmacodynamiek, en de voorlopige werkzaamheid van HCD122
Tijdens dosisverhoging (n = 15-30), zullen de opeenvolgende cohorten van de
nieuw geincludeerde patiënten een toenemende dosis van HCD122 krijgen in
combinatie met bendamustine tot de MTD van HCD122 wordt bepaald (Figuur 3-1).
Zodra de MTD is vastgesteld, worden er nieuwe patiënten in de dosis
expansiefase van de studie geïncludeerd om de veiligheid, verdraagbaarheid te
karakteriseren en een voorlopige beoordeling van anti-tumor activiteit van de
combinatie te beoordelen . Een minimum van totaal 20 patiënten (dosis
verhoging, dosis escalatie) zal worden behandeld op de MTD.
DLT die vooral zal bijdragen tot de bepaling van de MTD zal worden vastgesteld
tijdens cyclus 1 van dosisverhoging (paragraaf 5.1.2.6). Alle patiënten zullen
op de behandeling blijven tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare
toxiciteit, of de patiënten terugtrekking.

HCD122 infusie wordt gegeven iedere 14 dagen (dosisverhoging) op vastgestelde dosis of op de MTD gedurende de dosis escalatie. Bendamustine infusie wordt gegeven iedere eerste 2 dagen van iedere 28 daagse cyclus van combinatie therapie.

-Toxiciteit van de combinatie therapie HCD122 en Bendamustine
-Stralen belasting van CT scan/MRI
-Frequente visites en bloedafnamen
-(optioneel) tumorbiopt
-Beenmergpuncties (indien nodig)

Een overzicht van alle procedure tijdens de visites zijn te vinden in Bijlage B
van de patienten informatie.
De bijwerkingen zijn te vinden in Bijlage C van de patiënteninformatie.
Het is niet zeker dat deelname aan het onderzoek direct voordeel voor de
patiënt oplevert, de gegevens kunnen wel nuttig zijn voor de toekomst.
De belasting voor de patiënten is zoals te verwachten bij een fase 1 onderzoek.