Onderzoek naar het effect van stoppen van mesalazine als onderhoudsbehandeling bij patiënten met de ziekte van Crohn: de CROWN study

De ziekte van Crohn is een chronische darmontsteking welke een uiterst grillig
verloop heeft en wordt gekenmerkt door active fases (exacerbatie) en periodes
waarin de ziekte rustig is (remissie). Een heel aantal medicijnen
(azathioprine, mercaptopurine, methotrexaat, infliximab) is effectief gebleken
in de behandeling van de ziekte van Crohn, maar worden op de lange termijn
gekenmerkt door ernstige bijwerkingen en toxiciteit. Mesalazine is een medicijn
met een relatief gunstig bijwerkingenprofiel en wordt ook voorgeschreven als
onderhoudsbehandeling bij de ziekte van Crohn. Mesalazine wordt vaak
voorgeschreven onder een merknaam, zoals Asacol, Pentasa of Salofalk. Studies
waarin mesalazine met placebo wordt vergeleken, laten tegenstrijdige resultaten
zien. Om deze reden wordt in verschillende richtlijnen niet meer geadviseerd
mesalazine voor te schrijven. Echter in de dagelijkse praktijk wordt mesalazine
nog voorgeschreven aan een heel grote groep patiënten, waarschijnlijk omdat er
wel degelijk effect van mesalazine wordt verwacht in een subgroep van patiënten
met de ziekte van Crohn, en omdat immunosupressieve therapie gekenmerkt wordt
door ernstige bijwerkingen. Een behandeling met mesalazine kost ongeveer ¤30
per maand, dus de totale kosten voor de gezondheidszorg zijn aanzienlijk. Als
mesalazine alleen nog voorgeschreven zou worden in een subgroep van patiënten
met de ziekte van Crohn, waarin de grootste effectiviteit wordt verwacht, zou
de kosten/effectiviteit ratio significant verkleinen, wat resulteert in een
substantiële daling van de totale kosten.

Primaire doelen:
1. Wat is het effect van het stoppen van mesalazine als onderhoudsbehandeling
bij patiënten met de ziekte van Crohn in remissie?
2. Kunnen patiënten met speciale kenmerken van de ziekte van Crohn
geïdentificeerd worden die baat hebben bij onderhoudsbehandeling met mesalazine?
3. Is het gebruik van mesalazine kosten-effectief bij (een deel van de)
patiënten met de ziekte van Crohn?


Secundaire doelen:
1. Hoe belangrijk is compliantie op het effect van mesalazine?
2. Wat is het effect van het stoppen van mesalazine op de kwaliteit van leven?

In totaal zal de studie 18 maanden duren en zal er om de 6 maanden een controle
visite plaatsvinden op de polikliniek. Alleen de baseline visite zal een extra
bezoek zijn in het kader van de studie. De polikliniekbezoeken op 6, 12 en 18
maanden zullen gecombineerd worden met de reguliere afspraken bij de
behandelend arts. In totaal zal de patiënt dus 4 keer de polikliniek bezoeken.

Indien de patiënt doorgaat met mesalazine als onderhoudsbehandeling zal de
patiënt na elk polikliniekbezoek een recept meekrijgen voor 6 maanden
behandeling met mesalazine. Mesalazine tabletten of zakjes die niet ingenomen
worden, zullen thuis door de patiënt bewaard worden en naar 18 maanden
meegenomen worden naar het ziekenhuis.

Voorafgaand aan de baseline en 18 maanden visite zal de patiënt 2
faecesmonsters sparen. Patiënten die doorgaan met mesalazine moeten voorafgaand
aan de 6 en 18 maanden visite een 24-uurs urine sparen en dit naar het
ziekenhuis brengen. Indien de patiënt hier toestemming voor geeft, zal aan het
begin van de studie en na 18 maanden een colonoscopie verricht worden om de
ziekteactiviteit van de darm te controleren. Tevens zullen biopten genomen
worden en de Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) zal berekend
worden.
Tevens zal op baseline 10 ml EDTA bloed worden afgenomen (indien de patiënt
hiervoor toestemming geeft.

Tijdens deze studie zal gebruik worden gemaakt van een studie-website. Aan het
begin van de studie krijgt de patiënt van de behandelend arts of
arts-onderzoeker een inlogcode en een wachtwoord krijgen. Met deze codes kunnen
de patiënten inloggen op de website vanaf hun eigen computer. Gedurende 7 dagen
voorafgaand aan de polikliniek bezoek moeten de patiënten een dagboekje
bijhouden, nodig om de Crohn's Disease Activity Index (CDAI) te berekenen. Dit
dagboekje vult patiënt uiteindelijk *online* op de website in. Tevens zal de
patiënt op 4 momenten 2 *online* vragenlijsten invullen over kwaliteit van
leven. Eén keer per maand moet de patiënt een *online* vragenlijst invullen
over het zorggebruik, werk en ziekteverzuim.

In geval van een opvlamming, wordt een extra visite gepland. De patiënt zal
gedurende 3 weken een dagboekje invullen, nodig om de CDAI te berekenen. Tevens
zal de patiënt 2 faecesmonsters sparen. Patiënten die mesalazine gebruiken
zullen opnieuw een 24-uurs urine sparen. Verder moeten de patiënten 2
vragenlijsten invullen over kwaliteit van leven.

Patiënten zullen gerandomiseerd worden in twee gelijke groepen. Een groep zal doorgaan met mesalazine als onderhoudsbehandeling, de andere groep zal stoppen met mesalazine. Patiënten die in de mesalazine groep terecht komen, zullen hun reguliere behandeling doorgebruiken. De behandelend arst kan elk merknaam voorschrijven (Asacol®, Pentasa®, Salofalk® of generiek mesalazine). De dosering van Pentasa® en Salofalk® is 1dd 3 gram. De dosering van Asacol® is 1dd 3.2 gram.

Patiënten die mesalazine doorgebruiken, hebben een kleine kans op bijwerkingen
zoals nierfunctiestoornissen, overgevoeligheidsreacties of afwijkingen van de
bloedaanmaak. Patiënten die stoppen met mesalazine hebben kans om opnieuw een
opvlamming van de ziekte van Crohn te krijgen.

Indien patiënten hiervoor toestemming geven, zullen ze 2 keer een colonoscopie
ondergaan, aan het begin van de studie en na 18 maanden. De risico*s ten
aanzien van de colonoscopie zijn beperkt. Er bestaat een zeer klein risico op
bloedverlies of een perforatie gedurende de procedure of tijdens het nemen van
biopten. Patiënten zullen gesedeerd worden via het infuus met midazolam,
pethidine of propofol. Als gevolg hiervan kan de ademhaling ondedrukt worden,
wat hoogst zelden voorkomt. Na het plaatsen van het infuus kan een hematoom
ontstaan.

Alleen als de patiënt hiervoor toestemming geeft, zal aan het begin van de
studie 10 ml bloed worden afgenomen middels venapunctie. Na venapunctie kan een
hematoom ontstaan.