Een multicentrische, dubbelblinde parallel groep, placebogecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid van Voclosporine beeoordeelt bij patiënten met actieve niet-infectieuse uveïtis van de intermediaire en/of posterieure oogsegmenten

Niet-infectueuze uveïtis van de intermediaire en posterieure segmenten van het
oog betreft een chronische inflammatie oog waarbij het gezichtsvermogen sterk
gereduceerd wordt. Indien niet adequaat behandeld kan het tot blindheid leiden.
In de Westerse Wereld betreft het de vierde belangrijkste oorzaak van verlies
van het gezichtsvermogen. Indien behandeld is het te voorkomen, maar het is nog
altijd de oorzaak van 10% tot 20% van alle gevallen van, volgens wettelijke
normen, vastgestelde blindheid. Uveïtis onderligt ook een groot sociaal en
economisch probleem daar het vrij frequent op relatief jonge leeftijd
(gemiddeld 35-39 jaar) voorkomt.
Uveïtis is één van de weinige auto-immuunziekten waarbij als standaardtherapie
corticosteroïden gebruikt worden. Dikwijls schrijft men een hogere dan de
aanbevolen dosis van systemische corticosteroïden voor gedurende een lange
periode. Het gebruik van deze hoge dagelijkse hoeveelheden aan corticosteroïden
kan de gezichtsscherpte bewaren maar heeft toch niet te verwaarlozen
bijwerkingen. Belangrijk zijn hier een lagere levensverwachting, diabetes
gecorreleerd aan overgewicht, cardiovasculaire problemen, toegenomen
gevoeligheid aan schimmel- en mycobacteriële infecties en een verhoging van de
druk in de oogbol wat glaucoom (staar) kan veroorzaken. Om deze schadelijke
bijwerkingen te vermijden of sterk te reduceren zou het gebruik van niet aan
corticosteroïden gerelateerde immunosuppressiva een valabel alternatief kunnen
zijn.
Hiervoor komt het experimenteel middel voclosporine (LX-211, Lux Biosciences),
een calcineurine-inhibitor, in aanmerking. Voclosporine is een structureel
analoog aan het bestaande farmacon Restasis®, een 0.05% cyclosoprine A (CsA)
emulsie, maar heeft een 4 maal hogere in vitro activiteit dan CsA.
Uit al uitgevoerde klinische studies blijkt voclosporine efficiënter en
veiliger bij niet-infectueuze uveïtis dan CsA.
Voorliggende studie beoogt een uitgebreid onderzoek naar efficiëntie en
veiligheid bij een voclosporinetherapie in de behandeling van proefpersonen met
niet-infectueuze uveïtis.

Het primaire doel van dit onderzoek is het beoordelen van de veiligheid en de
werkzaamheid van voclosporine voor de behandeling van proefpersonen met
actieve, niet-infectieuze uveïtis waarbij het middelste en/of het achterste
oogsegment betrokken is (hetzij uveitis anterior + intermediaire uveïtis,
intermediaire uveïtis, uveitis posterior of panuveïtis).

Onderzoeksoog
In minstens één oog moet een graad van vertroebeling van het glasvocht van
minstens 2+ vastgesteld worden bij het aanvangsbezoek (bezoek 1) en mogen er
geen donkere oculaire media (bv. hoornvlieslittekens, lensopaciteiten,
afwijkingen van het glasvocht, enz.) of anatomische ziekteverschijnselen
aanwezig zijn die een betrouwbare beoordeling van het achterste segment in de
weg staan. Indien beide ogen in aanmerking komen, wordt het oog met de hoogste
graad van vertroebeling van het glasvocht bij het aanvangsbezoek aangewezen als
het onderzoeksoog. Indien in beide ogen dezelfde graad van vertroebeling van
het glasvocht aanwezig is, zal de onderzoeker het meer ontstoken oog aanwijzen
als het onderzoeksoog. Indien beide ogen in gelijke mate ontstoken zijn, wordt
het rechteroog aangewezen als het onderzoeksoog.

Methodologie
Prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde opzet met
parallelle groepen.
Proefpersonen die aan alle geschiktheidscriteria voldoen worden gerandomiseerd
in een verhouding 1:1 naar hetzij
• voclosporine 0,4 mg/kg tweemaal daags oraal toegediend, waarbij de dosis van
40 mg tweemaal daags oraal toegediend niet mag worden overschreden; hetzij
• de overeenstemmende placebo, tweemaal daags oraal toegediend.
Na randomisering blijven de proefpersonen die een behandeling met systemische
corticosteroïden volgen, een stabiele dosis corticosteroïden (met name de dosis
corticosteroïden die ze bij het eerste bezoek innemen) gebruiken gedurende 4
weken. In de loop van de volgende 12 weken wordt de dosis corticosteroïden
geleidelijk verlaagd tot 5 mg/dag.
Proefpersonen die andere systemische immunosuppressiva krijgen (bv.
ciclosporine, tacrolimus, methotrexaat, mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur)
moeten daarmee stoppen de avond vóór het aanvangsbezoek (bezoek 1).
Bij alle proefpersonen worden nuchtere bloedmonsters genomen voor
populatie-farmacokinetische analyse. Tijdens het eerste bezoek wordt een
bloedmonster voor farmacokinetiek genomen vóór de toediening (uur 0) van de
eerste dosis, evenals 2 uur erna. In week 4 (bezoek 2) worden monsters genomen
vóór de toediening (uur 0) en 1, 2 en 4 uur na de toediening. In weken 8, 12,
16 en 20 (respectievelijk bezoeken 3, 4, 5 en 6) worden monsters genomen vóór
de toediening (uur 0) en 2 uur erna. In week 24 (bezoek 7, niet bij voortijdige
stopzetting) wordt een monster genomen bij de dalwaarde als onderdeel van de
laatste onderzoeksverrichtingen.
Bij alle bezoeken na aanvang moeten de proefpersonen een gepaste behandeling
krijgen (bv. door zorgverlener of hypertensiespecialist) indien de
bloeddrukwaarden 140 mmHg (systolische druk) en 90 mmHg (diastolische druk) of
meer bedragen (bevestigd gemiddelde van de 2de en de 3de van 3 metingen). Bij
proefpersonen met een systolische bloeddruk van >= 140 mmHg en/of een
diastolische bloeddruk van >= 90 mmHg tijdens de selectieperiode of bij het
aanvangsbezoek (bezoek 1) dient zo nodig een in bijlage A beschreven toegestane
behandeling met geneesmiddelen te worden ingesteld door een zorgverlener of
hypertensiespecialist teneinde de bloeddruk te doen dalen tot onder de
drempelwaarden van 140 mmHg (systolische druk) en 90 mmHg (diastolische druk).
De bloeddruk wordt om de 2 weken gemeten tot deze onder controle is.
Bij proefpersonen met een bevestigde verhoging van de bloeddruk van >= 140/90
mmHg tijdens behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en bij wie maximale
dosissen eerstelijns- en tweedelijnsantihypertensiva de bloeddruk niet onder
controle gebracht hebben (met name een systolische bloeddruk van < 140 mmHg en
een diastolische bloeddruk van < 90 mmHg) mag de dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel eenmalig verlaagd worden met 10 mg tweemaal daags.
Proefpersonen die 20 mg voclosporine tweemaal daags of placebo tweemaal daags
krijgen, zullen tweemaal daags placebo krijgen. De gepaste geneesmiddelen
zullen worden toegekend aan de hand van IWRS met behoud van de dubbelblinde
opzet. Indien de bloeddruk van de proefpersoon niet onder controle is na
verlaging van de dosis, dient de onderzoeker het klinisch nut van een
voortgezette behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen. Er is
geen verdere dosisverlaging toegestaan. Elektrolytenmetingen en
nierfunctietests worden 2 weken na instelling van de
eerstelijnsantihypertensiva gecontroleerd.
Indien bij ongeacht welk bezoek na aanvang de bevestigde serumcreatininewaarde
de gemiddelde aanvangswaarde overschrijdt met >= 0,3 mg/dl (27 µmol/l) en alle
andere bijdragende factoren (bv. het toevoegen of wijzigen van het gebruik van
niet-steroïde ontstekingsremmers, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, uitdroging, overdosering van het
onderzoeksgeneesmiddel, enz.) uitgesloten zijn, dan wordt de dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel verlaagd met 10 mg tweemaal daags (proefpersonen die 20
mg voclosporine tweemaal daags of placebo tweemaal daags krijgen, zullen
tweemaal daags placebo krijgen). Indien de serumcreatininewaarde binnen 2 weken
na de dosisverlaging niet terugkeert naar < 0,3 mg/dl boven de aanvangswaarde,
dan wordt het onderzoeksgeneesmiddel bij de betrokken proefpersoon stopgezet en
de serumcreatininewaarde om de twee weken gemeten, tot de waarde terugkeert
naar < 0,3 mg/dl boven de aanvangswaarde.

Voclosporine versus placebo.

Naar verwachting zijn de meest frequente bijwerkingen hypertensie en
verminderde nierfunctie. (Voor een uitgebreide veiligheidsevaluatie, zie IB
hoofdstuk 7.3) Studieduur is 6 maanden; totale studie-gerelateerde extra tijd
is ca. 15 uur.