Immunisatie met verschillende aantallen Plasmodium falciparum geinfecteerde muggenbeten onder chloroquine profylaxe

Malaria is een van de belangrijkste infectieziekten in de wereld, met een
enorme impact op kwaliteit van leven en grote bijdrage aan blijvende armoede in
endemische landen. Malaria veroorzaakt bijna een miljoen doden per jaar,
waarvan de meerderheid kinderen jonger dan vijf jaar zijn. De malariaparasiet
komt het lichaam binnen door de huid, via de beet van een geinfecteerde mug.
Vervolgens invaderen de parasieten de lever en ontwikkelen en vermenigvuldigen
ze zich in de hepatocyten. Na een week barsten de hepatocyten open en komen de
parasieten vrij in het bloed, wat leidt tot de klinische symptomen van de
ziekte.
Als unieke mogelijkheid om malaria immunologie en effectiviteit van
immunisatiestrategieen te onderzoeken, is er een protocol ontwikkeld om
experimentele humane malaria infecties (EHMIs) te verrichten. EHMIs worden over
het algemeen verricht in een kleine groep malarianaïeve vrijwilligers, die
geinfecteerd worden door middel van de beten van Plasmodium falciparum
geinfecteerde laboratorium-gekweekte Anopheles muggen. Hoewel malaria een
potentieel zeer ernstige of zelfs dodelijke ziekte is, kan het snel en
effectief genezen worden in het vroege fase van de bloed infectie, wanneer het
risico op complicaties vrijwel nihil is.
Wij hebben voorheen aangetoond dat gezonde vrijwilligers beschermd kunnen
worden tegen een muggen (sporozoiten) challenge door te immuniseren met
sporozoiten (d.m.v muggenbeten) onder chloroquine profylaxe (CPS immunisatie).
Echter, het is onbekend hoeveel muggenbeten nodig zijn om deze bescherming te
bewerkstelligen. Bovendien was het niet mogelijk om zogenaamde correlates of
protection aan te tonen, aangezien in deze studie alle vrijwilligers beschermd
waren. Ten behoeve van toekomstige ontwikkeling van vaccins en begrip van
beschermende immuniteit tegen malaria is het belangrijk om te onderzoeken wat
de laagste dosis van CPS immunisatie is die nog 100% bescherming
bewerkstelligt. Daarom streeft de huidige studie ernaar om het CPS model
gevoeliger te maken door het aantal geinfecteerde mugegnbeten te verlagen, om
vervolgens de onderliggende mechanismen van bescherming te onderzoeken.

Primaire doelstelling:
Vaststellen of een derde of twee derde van de dosis CPS immunisatie nog steeds
100% bescherming induceert

Secundaire doelstellingen:
- bestuderen en vergelijken van parasitemie en kinetiek van parasitemie na
challenge tussen studiegroepen
- analyseren en vergelijken van de immuunrespons tussen de studiegroepen

Exploratoire doelstelling:
Het onderzoeken van de pathofysiologie van een vroege malariainfectie, met
specifieke aandacht voor endotheel activatie en VAR gen expressie.

Single centre, dubbel-blind, gerandomiseerd.

Voordelen: Geen enkele van de vrijwilligers ervaart een voordeel door deelname
aan de studie. Zelfs als vrijwilligers beschermd blijken tegen P. falciparum
na de challenge, zou dit niet voor veldsituatie hoeven te gelden. Alle
vrijwilligers wordt dus geadviseerd om de standaard malaria profylaxe te
gebruiken bij toekomstige reizen naar endemische gebieden.

Risico's: De risico's voor vrijwilligers zijn gerelateerd aan expositie aan
vroege P. falciparum infectie en bijwerkingen van chloroquine profylaxe en
Malarone® behandeling.

Belasting: De studie omvat een immunisatieperiode van drie maanden waarin de
vrijwilligers worden geimmuniseerd met muggenbeten in iedere eerste week van de
maand. In de tweede week moeten zij het studiecentrum vrijf keer bezoeken.
Gedurende deze drie maanden moeten de vrijwilligers wekelijkse chloroquine
profylaxe gebruiken. Na challenge volgt een korte periode (35 dagen) van
intensieve klinische monitoring met frequente bezoeken en bloedonderzoeken.
Omdat het niet te voorspellen is of en wanneer vrijwilligers dikke druppel
positief zullen worden, het exacte aantal bezoeken kan niet tevoren gesteld
worden. Echter, het maximale aantal (in het geval een proefpersoon niet dikke
druppel positief wordt) van bezoeken en bloedafnames is 65 met een maximale
hoeveelheid afgenomen bloed van 977 mL. In aanvulling hierop zal van
proefpersonen gevraagd worden om af en toe lichamelijk onderzoek te ondergaan
en worden proefpersonen gevraagd om een dagboek bij te houden.