Een multicentrisch, multinationaal, gerandomiseerd, open-label fase IIIB-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van ovariële stimulatie met GONAL f van dag 1 t/m dag 5 gevolgd door Pergoveris vanaf dag 6 in vergelijking met Pergoveris vanaf dag 1 bij vrouwen tussen 36 en 40 jaar die met een geassisteerde voortplantingstechniek (ART) worden behandeld

Lopend onderzoek heeft laten zien dat een combinatie van uitstel van kinderen
krijgen en een verminderde natuurlijke vruchtbaarheid met toenemende leeftijd
tot een groeiend aantal en proportie van vrouwen boven 34 jaar heeft geleidt
die geassisteerde voortplantingstechnieken (ART) zoekt. Hoewel
ART-behandelingen beschikbaar zijn voor patienten met onvruchtbaarheid, neemt
de kans op een succesvolle ART-behandeling af met de toenemende leeftijd van de
vrouw, en hangt nauw samen met het aantal en de kwaliteit van de geoogste
eicellen. Biologische veroudering verkleint de eicelreserve en reduceert de
kwaliteit van de eicel.

Ovariële stimulatie met follikel stimulerende hormoon (FSH) is de centrale
component van het success van ART-behandelingen. Door middel van dagelijkse
injecties met recombinant humaan FSH (r-hFSH) wordt de exogene FSH spiegel een
aantal dagen boven de drempel voor follikelontwikkeling gehouden, waardoor
meerdere folikkels gelijktijdig geoogst kunnen worden.

Sinds eierstokken met toenemende leeftijd minder gevoelig worden voor FSH, komt
een slechte respons op ovariële stimulatie meer voor in vrouwen boven 35 jaar,
dit leidt tot meervoudige behandelingstrategiën. De waarschijnlijkheid van
embryoimplantatie en een succesvolle levend geboorte na ivf neemt progressief
af in vrouwen boven de 35 jaar. Echter, de uitkomst in patienten die donor
eicellen gebruiken blijft relatief constant met toenemende leeftijd, dit laat
zien dat de slechte uitkomst in oudere vrouwen van de oöcyt afhangt en niet van
baarmoeder factoren.

Ondanks vooruitgang in de medische technologie, bestaat er op dit moment geen
ART-behandelingsstrategie die kan compenseren voor de natuurlijke vermindering
in vruchtbaarheid met toenemende leeftijd. Het behandelen van patienten met
biologisch oudere eierstokken vraagt om een op maat gesneden behandeling die op
de individuele patientenkenmerken gebaseerd is om de kans op het succesvol
rijpen van het lage aantal gezonde follikels te maximaliseren.

LH stimuleert de produktie van ovarieel androgeen, en dus de oestrogeenvorming,
door follikelgenesis, en speelt daarom een sleutel rol in het stimuleren van
steroidogenesis en groei van de primaire follikel. Het is bekend dat stimulatie
van de ovariele androgeenproductie door LH afneemt gedurende de derde
levensdecade. In vrouwen die geen r-hLH supplement kregen waren zwangerschap en
implantatie getallen significant lager in vrouwen >35 jaar vergeleken met die <
35 jaar; dit verschil was niet te zien in de goep die r-hLH suplementatie
kregen. Verder onderzoek in twee leeftijdsgroepen laat zien dat LH
suplementatie in de groep vrouwen van 36 tot 39 jaar tot hogere implantiescore
leidt, maar dit werd niet in de groep patienten onder 35 jaar gevonden. De
patientenpopulatie die LH suplementatie ontvangt dient dus zorgvuldig
geselecteerd te worden.

Het is bekend dat bij minder gevoelige eierstokken het eenvoudig verhogen van
de hoeveelheid FSH stimulatie van beperkt nut is gedurende ART en is er dus
eventueel ruimte voor LH suplementatie. Interessanter wijze heeft een grote
studie laten zien dat het aantal zwangerschappen lager was, ondanks de
productie van tenminste vijf oöcyten, wanneer een hoge dosering FSH nodig is
voor ovariele stimulatie gedurende GVT in een lang GnRH agonist schema. Een
mogelijke verklaring hiervoor is dat een continue hoge FSH spiegel in
combinatie met sterke LH onderdrukking tot een verhoging van late follikulaire
fase progesteron kan leiden. Dit wordt met een verminderd implantatie
potentiaal geassocieerd. In dit geval kan aanpassen van de FSH dosis en/of
aanvulling met LH van baat zijn. In een studie bij vrouwen tussen 35 en 39 jaar
die ovariële stimulatie met r-hFSH kregen; 300-450 IE/dag op dag 1-5 en werd op
dag 6 op gerandomiseerde wijze r-hFSH aleen of r-hFSH + r-hLH; 150 IE/dag
gegeven voor de overgebleven duur van de studie. Er werden geen significante
verschillen gevonden in markers voor eicellen of embryokwaliteit. Maar er werd
een hoger aantal implantaties en levend geboortes gezien in de groep vrouwen
die naast r-hFSH ook r-hLH kregen. Hoewel meer grote studies nodig zijn om deze
bevindingen verder te onderzoeken, is r-hLH supplementatie aanbevolen omdat
het implantatie kan bevorderen. Bühler en collegas onderzochten Pergoveris in
standaard ART-praktijk in 857 patienten. Pergoveris was effectief in het
bereiken van klinische zwangerschappen en het veiligheidsprofiel was goed. De
studie concludeerde ook dat Pergoveris bevordelijk was in patienten > 35 jaar,
slechte responders en vrouwen met lage LH spiegels.

Hoewel chronologische leeftijd de belangrijkste factor is in de ovariële
respons op FSH, bestaat er een aanzienlijke variatie in de
voortplantingsouderdom tussen individuen. Zowel omgevings als genetische
factoren spelen hierbij een rol. Individuele variatie in de respons op r-hFSH
behandeling kans deels verklaard worden door genetische variatie, bijvoorbeeld
door functionele verschillen in de FSH receptor, sinds activerende en remmende
mutaties in dit gen met ovariumfalen geassocieerd zijn. Polymorfismen in het
gen dat voor LH beta subunit codeert kan ook de dosis r-hFSH die nodig is om
een normale ovariele respons in ART (d.w.z. >= 5 eicellen) beinvloeden.

Samenvattend, bepaalde subgroepen zoals vrouwen met een hogere leeftijd kunnen
baat hebben bij LH suplementatie en wanneer gebruikt in combinatie met FSH in
vrouwen met ernstige gonadotrofine tekort (die optreedt gedurende concomitant
GnRH agonist gebruik) kan een 2:1 ratio van FSH op LH de follikulaire respons
optimeren.

In deze studie wordt Pergoveris, een vast combinatie product met humaan
follikel stimulerend hormoon (r-hFSH) en een recombinant humaan lueiniserend
hormoon (r-hLH) begonnen op dag 1 en dag 6 in de twee studie armen,
respectievelijk. De primaire uitkomstmaat is het aantal verzamelde oöcyten na
stimulatie in de twee studie armen en het dokumenteren van de stimulatie
bijzonderheden en secundaire uitkomstmaten.

De algemene doelstelling van dit onderzoek is het genereren van gegevens over
het ovariële stimulatie profiel dat wordt verkregen wanneer Pergoveris® wordt
gestart op stimulatiedag 1 of stimulatiedag 6 bij ART-patiënten van 36 tot en
met 40 jaar.

Het doel van dit onderzoek is de reactie van de eierstokken te vergelijken bij
proefpersonen die met een geassisteerde voortplantingstechniek (assisted
reproductive technology, ART) worden behandeld en ofwel GONAL f® (in een
dosering van 300 internationale eenheden [IE] per dag) gevolgd door
PergoverisTM (in een startdosering van 300 IE per dag) ofwel PergoverisTM
alleen (in een startdosering van 300 IE per dag) krijgen toegediend. Het doel
van dit onderzoek is toediening van PergoverisTM alleen te vergelijken met
toediening van PergoverisTM nadat de behandeling is gestart met GONAL f®, om na
te gaan wat de meest geschikte reactie van de eierstokken oplevert en zo de
werkzaamheid en veiligheid van stimulatiebehandeling te verbeteren.

Dit is een multicentrum, multinationaal, gerandomiseerd open-label comperatief
onderzoek.

Bij het screeningsbezoek wordt de toekomstige deelneemster geïnformeerd over
het doel van de studie en de algemene vereisten. Geïnformeerde toestemming
wordt verkregen vóór onderzoekingen worden doorgevoerd.

In de deelnemers die de screening onderzoekingen hebben afgerond en aan alle
criteria voldoen wordt met een downregulatie behandeling begonnen op dag 21-22
van de cyclus.

Downregulatie behandeling moet binnen 2 maanden na de screeningvisite beginnen.
De routine lange luteale fase schema for GnRH agonist behandeling word gevolgt.

Als downregulatie is bevestigt, wordt een zwangerschapstest gedaan kort voor de
randomisatie en start van humaan recombinant follikel stimulerend hormoon
(r-hFSH) behandelingom elke mogelijke bestaande zwangerschap uit te sluiten.
Als het resultaat negatief is, wordt de deelnemer random in één van de twee
behandelingsarmen van de studie ingedeeld:

GONAL-f® (Liquid Pen; 300 IU per dag) stimulatie dag 1-5 gevolgd door
Pergoveris® (buisje/poeder, 300 IU per dag) vanaf stimulatie dag 6 en tot de
gewenste r-hCG waarde is bereikt. De dosis kan aangepast worden vanaf dag 6
(verlaagd of verhoogd) gebaseerd op de ovariele response van de deelneemster en
volgens de richtlijnen van het centrum.

Pergoveris® (buisje/poeder, 300 IU per dag) vanaf stimulatie dag 1 en tot de
gewenste r-hCG waarde is bereikt. . De dosis kan aangepast worden vanaf dag 6
(verlaagd of verhoogd) gebaseerd op de ovariele response van de deelneemster en
volgens de richtlijnen van het centrum.

Randomisatie tussen de twee behandelingsgroepen volgt in een gebalanceerde 1:1
verhouding.

Follikulaire ontwikkeling wordt gecontrolleerd volgens de richtlijnen van het
centrum door middel van echografie en/of E2 waarden, tot de r-hCG waarde aan de
vereiste waarde van het protokol voldoet (ten minste 1 follikel groter gelijk
18 mm en 2 follikels groter gelijk 16 mm). Daarna wordt een éénmalige injectie
van 250 microgram r-hCG (Ovidrel® /Ovitrelle® ) toegediend om de finale eicel
rijping te induceren.

Op het tijdstip van 34-38 uur na r-hCG toediening worden eicellen vaginaal
verzameld onder echografische controle. Eicellen worden dan in vitro bevrucht
en embryos worden 2-5 dagen na eicel verzameling teruggeplaatst. Eicelpickup,
in vitro fertilisatie (IVF), embryo transfer en in stand houden van geel
lichaam worden uitgevoerd volgens de standaard richtlijnen van het centrum.

Een post-treatment safety bezoek wordt voor alle deelneemsters uitgevoerd
(zwanger en niet zwanger) op dag 15-20 na r-hCG. Deelneemsters die de
behandeling hebben teruggetrokken (na begin van Pergoveris® of GONAL-f® , maar
vóór hCG is gegeven) zal dit bezoek 20-30 dagen na de eerste Pergoveris® of
GONAL-f® behandeling plaats vinden (uitgesloten van zwangerschapstest).

> GONAL f® (voorgevulde pen; 300 IE per dag) op stimulatiedag 1 5 gevolgd door Pergoveris® (flacon/poeder, 300 IE per dag) vanaf stimulatiedag 6 totdat de vereiste r hCG-waarde is bereikt. De dosis kan vanaf stimulatiedag 6 worden aangepast (verhoogd of verlaagd) afhankelijk van de ovariële respons van de proefpersoon en in overeenstemming met de standaardpraktijk van het centrum. > Pergoveris® (flacon/poeder, 300 IE per dag) vanaf stimulatiedag 1 totdat de vereiste r hCG-waarde is bereikt. De dosis kan vanaf stimulatiedag 6 worden aangepast (verhoogd of verlaagd) afhankelijk van de ovariële respons van de proefpersoon en in overeenstemming met de standaardpraktijk van het centrum. Randomisatie naar de twee behandelarmen vindt evenwichtig plaats in de verhouding 1:1.

Het protocol volgt grotendeels klinische routine; er zijn weinig extra risico's
of belasting voor de proefpersoon vergeleken met de behandeling die zij zouden
krijgen als niet aan dit onderzoek wordt meegedaan. In het kader van het
onderzoek wordt twee keer een extra bloed afgenomen (3,5ml) met mogelijkheid
tot bijwerkingen op plaats van injectie. Pergoveris en Gonal-F zijn beide
geregistreerd in Nederland en het veiligheidsprofiel is acceptabel.
Bijwerkingen als beschreven in SPC, zowel voor Pergoveris als Gonal-F. Als de
behandeling niet werkt als wordt verwacht (verminderde kans op zwangerschap
vergeleken met controle groep) kan dit teleurstellend werken op proefpersoon
(psychische belasting). Indien de studie behandeling niet werkt heeft dit geen
effect op het aantal ivf behandelingen die de proefpersoon van haar verzekering
vergoed krijgt.