Onderzoek naar de Veiligheid, Verdraagbaarheid, Farmacokinetiek en Effecten op de Uitscheiding van Kalium door de Nieren na Meervoudige Toediening van LY2623091 in Gezonde Vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, LY2623091 is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van chronische
nierinsufficiëntie. De onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase. Chronische nierinsufficiëntie wordt gekenmerkt door een
toenemend verlies van de nierfunctie en kan leiden tot algeheel nierfalen. Dat
wil zeggen dat de nierfunctie blijvend en zodanig is verslechterd dat dialyse
of niertransplantatie noodzakelijk is om te overleven. De huidige
behandelmethoden kunnen de achteruitgang van de nierfunctie bij chronische
nierinsufficiëntie niet voldoende tegengaan en daarom zijn er nieuwe en betere
behandelmethoden nodig. De onderzoeksmedicatie, LY2623091 die in dit onderzoek
toegediend wordt, werkt volgens een nieuw mechanisme en is ontwikkeld om de
nierfunctie veilig te verbeteren in patiënten die lijden aan chronische
nierinsufficiëntie.

Primair:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel na een
meervoudige orale dosering in gezonde vrijwilligers te onderzoeken.

Secundair:
- Om het effect van het onderzoeksmiddel op de uitscheiding van kalium te
onderzoeken bij een kalium challenge na meervoudige orale toediening in gezonde
vrijwilligers

Exploratoratief:
- bloedmonsters voor het verkrijgen van DNA zullen worden verzameld en
opgeslagen van alle vrijwilligers in dit onderzoek om toekomstig analyses en
farmacogenomische onderzoeken uit te voeren met relatie tot de
activiteit/blootstelling van het onderzoeksmiddel gedurende de ontwikkeling in
een latere fase

Design:
Een dubbel blind (voor de onderzoeksmedicatie), placebo gecontroleerd
onderzoek, met vier behandelingen, twee perioden incompleet crossover,
meervoudige oplopende doseringen in twee groepen van zestien gezonde mannelijke
en/of gezonde vrouwelijke (postmenopauzaal/gesteriliseerd) vrijwilligers die
ieder de onderzoeksmedicatie (acht vrijwilligers) of eplerenone (4
vrijwilligers) of placebo (4 vrijwilligers) eenmaal daags gedurende 7 dagen
krijgen toegediend na een ontbijt op Dag 1-6 en in gevaste conditie op Dag 7;
een washout van minstens zeven dagen tussen de doseringsperiodes; iedere
vrijwilliger zal een natrium/kalium beperkt dieet volgen van Dag 2 tot het eind
van de doseringsperiode; een kalium challenge vind plaats op Dag 7 na een nacht
vasten.

Procedures en handelingen
Keuring:
het controleren van vitale functies, een lichamelijk onderzoek,
lichaamsgewicht, een aantal bloed en urine onderzoeken (o.a. alcohol,
verslavende middelen, een zwangerschapstest (alleen voor vrouwen), HBsAg, anti
HCV en anti-HIV), medische historie, lengte, temperatuur, ademfrequentie. Bij
iedere binnenkomst worden een verkort lichamelijk onderzoek, vitale functies,
de urine zwangerschapstest (alleen voor vrouwen) en een test op verslavende
middelen en alcohol herhaald.

Observatieperiode:
2 perioden, iedere periode in de kliniek van -41 uur voor dosering op Dag 1 tot
72 uur na dosering op Dag 7; tijdens iedere periode zullen de vrijwilligers een
150 mEq/dag natrium en 125 mEq/dag kalium beperkt dieet volgen op Dag 2 t/m 7

Bloedmonsters:
voor farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel in plasma: voor dosering en 1, 2,
3, 4, 8, 12 en 24 uur na dosering op Dag 1, voor dosering en 1, 2, 3, 4, 8 en
12 uur na dosering op Dag 6 en 24, 48 en 72 uur na dosering op Dag 7, Tijdens
de derde doseringshoogte zullen de volgende monsters extra worden genomen: 1,
2, 3, 4, 8 en 12 uur na dosering op Dag 7
voor farmacodynamiek van natrium en kalium: -1.5 uur voor de orale K+ challenge
en 0 uur (baseline) en 1, 2, 3, 4 en 5 uur na dosering van de K+ challenge op
Dag 7
voor toekomstig DNA en genomisch onderzoek: voor dosering op Dag 1 (alleen in
Periode 1)

Urine monsters:
voor farmacodynamiek van natrium en kalium: 24 uurs verzameling beginnend op -2
uur op Dag 6 (relatief aan de orale K+ challenge) en intervallen -2 tot -1, -1
tot 0 uur voor de orale K+ challenge en 0-1, 1-2, 2-3, 3-4, en 4-5 uur na de
orale K+ challenge op Dag 7
voor farmacodynamiek van aldosteron: 24 uurs verzameling beginnend op -2 uur op
Dag 6 (relatief aan de orale K+ challenge)

Veiligheidsmaatregelen:
bijwerkingen: tijdens de hele studie; klinisch chemisch lab: voor dosering op
Dag 1, 2, 4 en 8; ECG (in drievoud): voor dosering en ongeveer op Tmax en 24
uur na dosering op Dag 1 en 7; vitale functies (bloeddruk in drievoud): voor
dosering en 1, 4 en 24 uur na dosering op Dag 1, 3 en 7.

Bioanalysis:
analyse van plasma onderzoeksmiddel monsters met behulp van een gevalideerde
methode door PRA
analyse van serum en urine kalium en natrium monsters met behulp van een
klinisch chemische methode door PRA
analyse van urine aldosterone monsters met behulp van een niet-gevalideerde
methode door PRA
DNA verkrijgen en genomisch onderzoek door de Sponsor

Actieve substantie: LY2623091 Comparator: eplerenone

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.