Een fase II/III, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie voor de evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van relaxine bij patiënten met acuut hartfalen

Naar algemeen inzicht beïnvloedt relaxine vele maternale fysiologische reacties
op zwangerschap, zoals verhoogde nierfunctie, verminderde systemische
vaatweerstand en verhoogd hartminuutvolume, grotendeels teweeggebracht door een
verhoogd slagvolume. Deze effecten zijn in talloze niet-klinische onderzoeken
met relaxine gerepliceerd. Daarmee is tevens het vermogen aangetoond tot
preventie of reversie van de effecten van twee krachtige mediatoren van acuut
hartfalen (AHF), namelijk angiotensine (Ang) II en endotheline. De aanwezigheid
van de relaxinereceptoren LGR7 en LGR8 in bloedvaten duidt er nadrukkelijk op
dat relaxine bij therapeutische toediening op deze receptoren inwerkt.
Aangenomen wordt dat de farmacologische eigenschappen van relaxine het gevolg
zijn van activering van de endotheline-B-receptor en van stikstofoxide dat zich
lokaal binnen bloedvaten bevindt.

Met betrekking tot relaxine is onderzoek verricht in een open-label
dose-ranging hemodynamisch pilotonderzoek op patiënten met gecompenseerd
congestief hartfalen (protocol RLX.CHF.001). De toediening van relaxine ging
tijdens het infunderen gepaard met vermindering van pulmonale capillaire
wiggedruk (PCWP, pulmonary capillary wedge pressure) en systemische
vaatweerstand (SVR, systemic vascular resistance), en met verhoging van
cardiale index (CI). Tegen 24 uur na toediening keerden de waarden terug naar
baseline. Het toedienen van relaxine ging eveneens gepaard met verminderde
gehaltes serumcreatinine, BUN en urinezuur, overeenkomend met het vermogen van
relaxine tot verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR, glomerular
filtration rate). Relaxine scoorde bij deze patiënten uitstekend ten aanzien
van de veiligheid en realiseerde bij groepen die met geringe doses waren
onderzocht de hoogste werkzaamheid.

Het dose-ranging fase-2-gedeelte (Pre-RELAX-AHF) van het lopende protocol
(RLX.CHF.003) werd uitgevoerd met als doelstelling het evalueren van de
werkzaamheid en veiligheid van intraveneus toegediende relaxine bij patiënten
die in het ziekenhuis waren opgenomen met dyspnoe als gevolg van acuut
hartfalen (AHF), normale tot verhoogde systolische bloeddruk en verminderde
nierfunctie. De patiënten werden gerandomiseerd naar placebo of 10, 30, 100 of
250 µg/kg/dag relaxine, maximaal 48 uur lang continu intraveneus geïnfundeerd,
als aanvulling op standaard hartfalenbehandeling. Tot en met dag 14 werd de
symptoomverlichting serieel bepaald met gebruikmaking van 2 algemeen
geaccepteerde dyspnoeschalen, de Likert- schaal en de Visual Analog Scale
(VAS). Aanvullende werkzaamheidsbevorderende stappen waren onder meer de
tekenen, symptomen en uitslagen bij acuut hartfalen, de hospitalisatieduur, de
overlevingsdagen na ontslag tot dag 60 en de morbiditeit en mortaliteit tot dag
180.

In totaal namen 234 patiënten deel, afkomstig uit 8 landen. De beoordeelde
doses relaxine waren 10, 30, 100 en 250 µg/kg/dag, in vergelijking met placebo.
Tussen alle groepen werden de baselinekenmerken met elkaar in evenwicht
gebracht. In de met actieve relaxine behandelde groepen scoorde verbetering van
dyspnoe hoger dan placebo: de hoogste werkzaamheidswaarden werden waargenomen
bij een dosis relaxine van 30 µg/kg/dag. Ook traden bij relaxine in een
dosering van 30 µg/kg/dag trends aan het licht die duidden op voordelen van
klinische behandeling van hartfalen. Deze trends waren onder meer een groter
gewichtsverlies, symptoomherstel en tekenen van congestie, verminderd gebruik
van intraveneuze diuretica, een lagere incidentie van tijdens opname
verslechterend hartfalen en een kortere hospitalisatieduur. Tevens werden in de
dosisgroep 30 µg/kg/dag verbeteringen waargenomen van de uitslagen op
middellange termijn, zoals het aantal overlevingsdagen na ontslag tot dag 60 en
een verminderde frequentie van herhaalde opname met hartfalen en van overlijden
met cardiovasculaire oorzaken tot dag 60. Ook werden positieve trends
waargenomen in de mortaliteit (ongeacht oorzaak) en cardiovasculaire
mortaliteit op dag 180.

In alle dosisgroepen trad bloeddrukverlaging op. Over het algemeen waren deze
verminderingen asymptomatisch en behandelbaar. Na toediening van de hoogste
dosis relaxine traden 2 ernstige bijwerkingen (SAE's, serious adverse events)
op: gevallen van hypotensie, die als niet gerelateerd aan de onderzoekmedicatie
werden beoordeeld. Het toedienen van relaxine ging niet gepaard met
symptomatisch nierinsufficiëntie, zij het tijdens of na toediening. In de
dosisgroep 250 µg/kg/dag werden echter op dag 14 geringe en asymptomatische
toenames in het gehalte serumcreatinine t.o.v. de baselinewaarde waargenomen.
Dit duidde op dosisbeperkende renale toxiciteit in statu nescendi bij een
dosering die het achtvoudige bedroeg van de voor het RELAX-AHF-1-onderzoek
voorgestelde dosis van 30 µg/kg/dag. In het onderzoek traden 2 SAE-gevallen van
nierfalen op, één in de placebogroep en één in de 30 µg/kg/dag-relaxinegroep.
Naar de mening van de onderzoeker was de SAE bij de laatstgenoemde groep
mogelijk gerelateerd aan de onderzoekmedicatie. In het algemeen was er in het
gedeelte Pre-RELAX-AHF geen sprake van duidelijke bijwerkingenpatronen die
zouden wijzen op veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen die een belemmering
kunnen vormen voor verder onderzoek binnen RELAX-AHF-1 (het fase-III-gedeelte
van het onderzoek) naar relaxine in een dosering van 30 µg/kg/dag bij
hartfalenpatiënten.

De doelstellingen van deze fase van de studie zijn bevestiging van de
doeltreffendheid van IV relaxine, naast standaardtherapie, voor de verbetering
van symptomen van hartfalen, dyspnoe, en het voorkomen van heropname op
middellange termijn wegens HF of nierfalen en cardiovasculaire dood bij
patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens AHF met normale tot hoge
bloeddruk en lichte tot matige nieraandoening.

Het veiligheidsdoel van de studie is de bepaling van de algemene veiligheid van
IV relaxine voor deze patiëntenpopulatie.

De hoofdfase van de studie (*RELAX-AHF*) is bedoeld voor bevestiging van de
doeltreffendheid en evaluatie van de veiligheid van relaxine bij 30 µg/kg/dag,
wat de optimale dosis is, geselecteerd op basis van de resultaten voor
veiligheid en doeltreffendheid van de Pre-RELAX-AHF fase, vergeleken met
placebo, geïnfundeerd gedurende maximaal 48 uur in proefpersonen die in het
ziekenhuis waren opgenomen met AHF. De aanmelding is tijdelijk onderbroken
tussen Pre-RELAX-AHF en RELAX-AHF om de analyse uit te voeren en/of eventuele
noodzakelijke wijzigingen aan het protocol aan te brengen. In deze fase van de
studie worden geschikte proefpersonen 1:1 gerandomiseerd voor toediening van
hetzij IV placebo of relaxine. Er zullen in totaal maximaal 1160 patiënten
deelnemen aan RELAX-AHF om 1100 op doeltreffendheid evalueerbare patiënten te
verkrijgen.

Nadat de proefpersonen een door de medish-ethische commissie of institutionele
beoordelingsraad goedgekeurd formulier van geïnformeerde toestemming hebben
ondertekend, wordt hun verzocht screeningsprocedures voor geschiktheid voor
deelname aan de studie te ondergaan. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt
gedurende 48 uur toegediend als een IV infusie. Als op enig moment tijdens de
dosering de systolische bloeddruk van de proefpersoon verminderd is met > 40
mmHg t.o.v. de baseline maar bij 2 opeenvolgende metingen 15 min. na elkaar
>100 mmHg is, wordt de infusiesnelheid van het onderzoeksgeneesmiddel gedurende
de rest van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met 50% verlaagd. Als
op enig moment tijdens de dosering de systolische bloeddruk van de proefpersoon
< 100 mmHg is bij 2 opeenvolgende metingen 15 min. na elkaar, wordt de infusie
van het onderzoeksgeneesmiddel permanent beëindigd. Alle patiënten worden
geëvalueerd bij de screening en baseline en daarna na 6, 12 en 24 uur,
dagelijks terwijl ze in het ziekenhuis zijn opgenomen tot en met dag 4, en op
dag 5, 14 en 60 op symptomen en tekenen van hartfalen. Door de patiënt gemelde
AHF-symptomen worden verzameld aan de hand van zowel een 7-punts Likertschaal
die de verandering van de ernst van de symptomen vanaf de baseline beschrijft,
als een 100-mm visuele analoge schaal (VAS) die de ernst op elk tijdstip
beschrijft. Deze evaluaties worden gedaan bij de baseline (alleen VAS), 6, 12
en 24 uur na het begin van de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel en dan
dagelijks gedurende de ziekenhuisopname tot en met dag 4, en op dag 5 en 14.
De proefpersonen krijgen klinische evaluaties, met inbegrip van beoordeling van
AHF-symptomen, vitale functies, lichamelijk onderzoek met nadruk op tekenen van
HF, en een bepaling van de noodzaak voor verdere IV HF-behandeling en
verergering van HF-incidenten ten minste dagelijks tot dag 4 of ontslag, indien
dit eerder plaatsvindt, en dan op dag 5, 14 en 60. Bloed- en urinemonsters
worden afgenomen bij de baseline en na 24 uur (dag 1) en 48 uur (dag 2) voor
routinematige veiligheidsbeoordelingen en evaluatie van de nierfunctie. Er
wordt ook bloed afgenomen op dag 3, 4, 5, 14 en 60. Klinische en
laboratoriumevaluaties, zoals hierboven uiteengezet, zijn verplicht op dag 5,
14 en 60. Als de patiënt vóór deze bezoeken uit het ziekenhuis is ontslagen,
worden deze evaluaties poliklinisch uitgevoerd.

Patiënten 1:1 gerandomiseerd en ontvangen hetzij IV placebo of IV relaxine, 30 μg/kg/dag.

De patiënten wordt gevraagd een eigen verslag over te leggen over hun dyspnoe
en hun algemeen welzijn, in de vorm van twee visuele analoge schalen (VAS), op
de volgende tijdstippen: baseline, op 6, 12, 24 en 48 uur, op de dagen 3, 4, 5
en 14. Ook zal de patiënten worden gevraagd om een eigen verslag over hun
dyspnoe en algemeen welzijn in de vorm van twee Likert-schalen, op de volgende
tijdstippen: op 6, 12, 24 en 48 uur, op de dagen 3, 4, 5 en 14. Voor deze
bepalingen wordt het hoofdeinde van het bed van de patiënt tot ca. 30 graden
geheven en wordt de zuurstofvoorziening 3-5 minuten lang afgesloten, mits de
patiënt dit kan verdragen. Bij patiënten die niet tegen verwijdering van de
zuurstofvoorziening bestand zijn, wordt de zuurstof onmiddellijk weer
aangesloten.

Bij de patiënten wordt 9 maal bloed afgenomen, in totaal een volume van ca. 201
ml. Tijdens de screening moeten de patiënten een thorax-röntgenopname
ondergaan, ter vaststelling van pulmonale congestie, alsmede een
elektrocardiogram.

De patiënten worden door een arts onderzocht, ter beoordeling van dyspnoe bij
inspanning, orthopnoe, oedeem, ronchus en jugulaire veneuze pols, op de
volgende tijdstippen: baseline, op 6, 12, 24 en 48 uur en op de dagen 3, 4, 5,
14 en 60. Ook beoordeelt de arts de patiënt ten aanzien van verslechtering van
het hartfalen, op 24 en 48 uur en op de dagen 3, 4, 5 en 14. Op de dagen 14 en
60 wordt de patiënt gevraagd de EQ-5D (een meetinstrument voor de kwaliteit van
leven) in te vullen. Op dag 180 wordt de patiënt gebeld ter bepaling van
zijn/haar vital status.

De patiënt ondergaat met regelmaat controle van de vitale functies: tussen
baseline en 48 uur worden 22 maal de bloeddruk en de hartslagfrequentie
gemeten, de temperatuur en de ademhaling bij baseline en op 6, 12, 24 en 48
uur. Na voltooiing van de infusie (ongeacht of de patiënt het infuus de
volledige 48 uur krijgt toegediend, dan wel slechts een gedeeltelijke infusie),
worden bij de patiënt de bloeddruk en de hartslagfrequentie opgenomen op 3, 6,
9, 12, 18, 24, 30, 36, 42 en 48 uur.

Relaxine is in drie eerdere onderzoeken getest op patiënten met hartfalen.
In het grootste onderzoek is aan 169 patiënten met acuut hartfalen relaxine
toegediend, en placebo aan 61 patiënten. Er zijn tussen de relaxine- en
placebogroepen geen verschillen waargenomen in de frequentie van complicaties
die bij AHF-patiënten gangbaar zijn: hartfalen, hypotensie, hypertensie,
pneumonie en cva. Enkele patiënten zijn overleden, maar er was geen verschil in
sterftekans tussen de relaxinegroepen en de placebogroep. In vergelijking met
de patiënten uit de placebogroep vertoonden meer patiënten uit de
relaxinegroepen asymptomatische hypotensie. Dit was geen verrassing in een
geneesmiddel dat wordt ingezet voor behandeling van patiënten met acuut
hartfalen en een normale tot verhoogde bloeddruk. Er zijn geen gevallen van
ernstige bloeddrukverlaging bekend bij patiënten ingesteld op 30 µg/kg/dag,
maar in twee gevallen was er sprake van een ernstige bloeddrukdaling in de
groep met de hoogste dosis relaxine (een dosis acht keer hoger dan de dosis die
in het huidige onderzoek wordt onderzocht). Bij de groep met de hoogste dosis
relaxine traden enkele veranderingen in de bloedonderzoeken op, die wellicht
duidden op verminderde nierfunctie, maar deze patiënten vertoonden geen enkel
symptoom dat behandeling nodig maakte. In de relaxinegroep trad één geval van
nierfalen op, waarvan de onderzoeker dacht dat dit door relaxine veroorzaakt
kon zijn. Er was ook sprake van één geval van nierfalen in de placebogroep. Ook
werden in de relaxinegroepen geringe veranderingen waargenomen in de
laboratoriumuitslagen voor asymptomatische anemie.

In een ander onderzoek werd relaxine toegediend aan 16 patiënten met
gecompenseerd hartfalen, een minder bedreigende vorm van hartfalen. In dit
onderzoek bleek dat relaxine voor deze patiënten veilig was, zelfs bij doses
die veel hoger waren dan de hoeveelheid die in het huidige onderzoek wordt
getest. In dit onderzoek vertoonden de patiënten gedurende toediening van
relaxine enige verbetering in nier- en hartfunctie, maar sommige patiënten
vertoonden tekenen van vermindering van nierfunctie na beëindiging van de
relaxinetoediening. Deze verslechtering werd slechts in sommige
laboratoriummetingen opgemerkt, en geen van de patiënten rapporteerde symptomen
of problemen.

In een ander onderzoek werden elf patiënten met ernstig AHF opgenomen. Van hen
ontvingen acht patiënten relaxine en drie placebo. Een aantal van de patiënten
ontwikkelde ernstige complicaties van AHF, zoals longontsteking en
hartstilstand, en twee patiënten overleden. Deze gebeurtenissen waren echter
niet onverwacht bij deze patiënten en kwamen evenveel voor bij patiënten op
relaxine als bij patiënten op placebo. Daarom concludeerde de arts dat deze
ernstige bijwerkingen en sterfgevallen verband hielden met de ernst van de
ziekte van de patiënten en niet met relaxine.

Relaxine is ook in 17 eerdere klinische onderzoeken al getest, waarin 563
patiënten met andere medische aandoeningen dan hartfalen waren opgenomen.
Relaxine is nooit met ernstige bijwerkingen in verband gebracht in onderzoeken
met normale, gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers,
fibromyalgiepatiënten, jonge vrouwen die eiceldonatie ondergingen, gezonde
mannen en vrouwen die tandheelkundige ingrepen ondergingen en aan vrouwen met
een voldragen zwangerschap. Er traden bijwerkingen op die normaal zijn als
patiënten gedurende een lange periode (weken of maanden) relaxine krijgen
toegediend. Omdat deze patiënten slechts maximaal 48 uur lang relaxine krijgen
toegediend, is het niet waarschijnlijk dat zij één van de volgende bijwerkingen
krijgen:
• Zware/onregelmatige menstruele bloeding, lichte tot matige reversibele
anemie, diarree, buikpijn en misselijkheid.
• Plaatselijke pijn, roodheid, zwelling, irritatie en infectie op de plek van
de injectie.
• Antilichaamvorming. Deze antilichamen veroorzaken geen bijwerkingen en lijken
de effecten van relaxine niet te verminderen.
• De grootste klinische onderzoeken naar relaxine, met 257 proefpersonen, zijn
uitgevoerd op patiënten met een diagnose van sclerodermie. Bij de
sclerodermiepatiënten op relaxine werd melding gemaakt van zes sterfgevallen,
ernstige nierfunctievermindering en hypertensie. Naar de mening van de artsen
waren alle sterfgevallen het gevolg van sclerodermie en waren zij niet
gerelateerd aan relaxine.

Er bestaat kans op lichte allergische reacties, zoals jeuk of huiduitslag,
evenals anafylaxie.

Bijwerkingen die verband kunnen houden met de verschillende procedures die de
patiënten tijdens het onderzoek ondergaan, zijn onder meer:
• Thorax-röntgenopname: geringe dosis straling.
• Elektrocardiogram (ecg): de elektroden kunnen koud aanvoelen wanneer ze
worden aangebracht. In zeldzame gevallen kunnen mensen uitslag of huidirritatie
ontwikkelen op de plekken waar de elektroden zijn aangebracht.
• Intraveneuze toediening: er bestaat kans op een onprettig gevoel en/of pijn,
en een erg kleine kans op infectie op de plaats waar de naald is ingebracht.
• Venapunctie: er bestaat kans op een onprettig gevoel, pijn, een kleine
bloeding of bloeduitstorting en een zeer kleine kans op infectie op de plaats
waar de naald is ingebracht. Gedurende ziekenhuisopname kan er een katheter
blijven zitten, zodat er niet voor elke bloedafname steeds opnieuw een naald
hoeft te worden ingebracht. Gedurende de screening en in het gehele onderzoek
wordt maximaal 201 ml bloed afgenomen.
• Er kunnen in verband met het gebruik van relaxine tot dusver onbekende
bijwerkingen optreden, evenals bijwerkingen die mogelijk verband houden met de
gehanteerde dosis, de duur van de behandeling en de wijze van toediening. Er is
nog geen onderzoek gedaan naar interactie tussen relaxine en andere
geneesmiddelen.

Deelname aan dit onderzoek tijdens zwangerschap kan de foetus aan onnodige
risico's blootstellen. Daarom worden zwangere vrouwen van dit onderzoek
uitgesloten. Mannen dienen gedurende dit onderzoek geen kinderen te verwekken,
omdat niet bekend is of de onderzoekmedicatie effect op het ongeboren kind kan
hebben.