Een fase I/II, in meerdere onderzoekscentra, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd onderzoek met een enkelvoudig oplopend toedieningsdeel gevolgd door een meervoudig oplopend toedieningsdeel dat de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van een intraveneuze toediening van ALX-0061 in patienten met rheumatoïde arthritis onderzoekt

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend is een nieuw middel dat mogelijk
gebruikt kan worden bij de behandeling van rheumatoïde arthritis. Rheumatoïde
arthritis is een langdurige ontstekingsziekte die over het hele lichaam kan
optreden, maar waarbij voornamelijk de gewrichten door de ontstekingsreactie
worden aangedaan. Het gevolg is vaak een voortschrijdend proces van
beschadiging van de gewrichten. Hoewel de oorzaak van rheumatoïde arthritis
niet bekend is, speelt het feit dat het eigen afweersysteem zich tegen het
eigen lichaam keert (auto-immuniteit) een bepalende rol in het ontstaan van
symptomen en de voortgang van de ziekte. In patiënten met rheumatoïde arthritis
zijn hoge concentraties van IL-6, een lichaamseigen ontstekingsmarker,
gevonden. Het onderzoeksmiddel is een therapeutisch antilichaam voor de
behandeling van rheumatoïde arthritis door middel van remming van de receptor
voor IL-6.

Primair:
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en
meervoudige doseringen van het onderzoeksmiddel toegediend door middel van een
intraveneuze injectie/infuus bij patienten met RA
Het bepalen van de maximale verdraagbare dosis en/of biologische effectieve
dosis van het onderzoeksmiddel

Secundair:
Het bepalen van de effectiviteit van meervoudige doseringen van het
onderzoeksmiddel in patienten met RA
Het onderzoeken van de farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel na enkelvoudige
en meervoudige dosering in patienten met RA
Het onderzoeken van de farmacodynamiek van het onderzoeksmiddel na enkelvoudige
en meervoudige dosering in patienten met RA
Het onderzoeken van de immunogeniciteit van het onderzoeksmiddel na
enkelvoudige en meervoudige dosering in patienten met RA

Design:

Een fase I/II, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd, dosis
escalatieonderzoek in meerdere onderzoekscentra in patienten met RA, bestaand
uit een SAD deel en een MAD deel. Het SAD deel zal bestaan uit 1 groep (Groep
1) van 4 (2+2) patienten en tot 4 groepen (groep 2-5) van ieder 8 (6+2)
patienten. In iedere groep, vanaf de tweede groep, zullen 6 patienten een
enkelvoudige intraveneuze (iv) dosering van het onderzoeksmiddel krijgen en 2
patienten zullen een enkelvoudige iv dosering met placebo ontvangen.

Procedures en handelingen:

Keuring
Klinisch laboratorium onderzoek, vitale functies (inclusief orale
lichaamstemperatuur), lichamelijk onderzoek, lichaamsgewicht, buikecho, ACR
classificatie van de functionele capaciteit en DAS 28, ECG, zwangerschapstest
(alleen voor vrouwen); bij de voorkeuring: medische geschiedenis, lengte,
rontgenfoto van de borst, test op actieve tuberculose, bloedafname voor PD
biomarkers, bloedafname voor immunogeniciteitsbepaling, test op alcohol en
verslavende middelen, HBsAg, anti HCV, anti-HIV 1/2; test op alcohol en
verslavende middelen, zwangerschapstest (alleen voor vrouwen),
immunogeniciteitsbepaling, ACR classificatie van de functionele capaciteit en
DAS 28 score, VAS voor ziekte activiteit en HAQ die bij binnenkomst herhaald
wordt

Observatieperiode
Een periode in de kliniek vanaf Dag -1 tot en met 48 uur of 72 uur (gebaseerd
op de beoordeling van de arts) na toediening van de medicatie op Dag 1 en korte
bezoeken op Dag 4, 5, 8, 15, 29, 36, 57 en de nakeuring

Bloedmonsters
Voor farmacokinetiek van het onderzoeksmiddel in plasma: pre-dose en aan het
eind van de injectie/infuus en 8 h post-dose en eenmaal op Dag 2, 3, 4, 5, 8,
15, 29, 36, 57 en eenmaal bij de nakeuring
Voor farmacodynamische parameters (CRP, ESR en fibrinogeen, IL-6, sIL-6R,
TNF-*, IL-1* and IFN-*: pre-dose en 8 h post-dose en eenmaal op Dag 2, 3, 4, 8,
15, 29, 36, 57 en eenmaal bij de nakeuring
Voor immunogeniciteit: pre-dose en eenmaal op Dag 8, 15, 29 en 57 en eenmaal
bij de nakeuring

Effectiviteitsbepalingen
ACR repons, DAS 28 score, EULAR respons, ziekte activiteit VAS and HQ: eenmaal
op Dag 57

Veiligheidsmaatregelen
Bijwerkingen: gedurende het onderzoek; vitale functies pre-dose en 1, 2, 4 en
8h post-dose en eenmaal op Dag 3, 4, 8, 15, 29, 36 en 57; ECG: pre-dose en 2 en
8h post-dose en eenmaal op Dag 8, 15, 29, 36 en 57; Klinisch laboratorium
onderzoek: pre-dose en eenmaal op Dag 8, 15, 29, 36 en 57

Bioanalyse
analyse van het onderzoeksmiddel in het serum monsters met behulp van een
gevalideerde methode door de Sponsor
analysis van antilichamen van het onderzoeksmiddel in serum monsters met behulp
van een gevalideerde methode door de Sponsor
analyse van CRP, ESR en fibrinogeen met behulp van een klinisch chemische
methode door PRA
analyse van serum SAA monsters met behulp van een gevalideerde methode door PRA
analyse van serum IL-6 monsters met behulp van een gevalideerde methode door PRA
analyse van serum TNF-*, IL-1* en IFN-* monsters met behulp van een
gevalideerde methode door PRA

Actieve substatie: ALX-0061 Activiteit: anti-interleukin-6 receptor (IL-6R) nanobody remmer Indicatie: rheumatoid arthritis Doseringsvorm: Oplossing voor injectie/infuus

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.