De cruciale rol van cortico-striatale circuits voor de integratie van motivatie, cognitie en actie

Dopamine in het striatum is belangrijk voor de interactie tussen motivatie,
cognitie en actie. Neuroanatomische (dier)studies hebben aangetoond dat er
spiraalvormige verbindingen bestaan tussen de middenhersenen (mesencephalon) en
het striatum. Deze verbindingen zouden uitermate geschikt zijn om ervoor te
zorgen dat informatie via dopaminesignalen van het ventrale (VS), naar het
centrale (nucleus caudatus; CN) en dorsale (putamen) striatum kunnen worden
overgebracht. Bovendien staan het VS, de CN en het putamen middels cortico -
striatale circuits in verbinding met specifieke corticale gebieden
[orbitofrontale cortex (OFC), dorsolaterale prefrontale cortex (dlPFC) en de
premotor cortex (PMC)], respectievelijk.

We weten dat Transcraniële Magnetische Stimulatie van bepaalde corticale
gebieden de dopamine signalen in specifieke striatale gebieden beïnvloedt.
Daarom zullen we met een vorm van TMS [continue Theta Burst Stimulatie; cTBS)
de gevoeligheid van de OFC, dlPFC en PMC tijdelijk verminderen, om zo meer te
weten te komen over de verbindingen van deze corticale gebieden met het
ventrale striatum, de nucleus caudatus en het putamen, respectievelijk en over
de verbindingen van het ventrale naar de meer dorsale delen van het striatum.
We verwachten dat het minder gevoelig maken van deze corticale gebieden, een
specifiek effect zal hebben op de functies die met deze gebieden geassocieerd
zijn (i.e. het VS, de CN en het putamen zijn betrokken bij beloning,
flexibiliteit en motoriek, respectievelijk).

We verwachten dat stimulatie van bepaalde delen van de menselijke hersenschors
tot veranderingen in de taakgerelateerde activiteit van specifieke striatale
gebieden leidt en dat de prestatie op de aspecten van taak met een belonings-,
cognitieve flexibiliteits- en actie- component apart beïnvloed worden,
aangezien deze processen voornamelijk gepaard gaan met acitiviteit in het VS,
CN en putamen, resp. De taak die we gebruiken meet o.a. cognitieve
flexibiliteit, waarvan in eerdere studies is aangetoond dat hoge (versus lage)
beloning flexibiliteitsgerelateerde prestatie en hersenactiviteit vergroot.

Bovendien verwachten we dat dit effect afhankelijk is van individuele
verschillen in dopamineniveaus in het striatum. De resultaten zullen naar
verwachting bevestigen dat de interactie tussen motivatie, cognitie en actie
gemedieerd wordt door dopamine in the striatum, zoals gemeten met het dopamine
transporter (DAT1/ SLC6A3) genotype.

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is om te achterhalen wat het effect
van verlaagde corticale gevoeligheid (met cTBS) op taakprestatie en
hersenactiviteit in het striatum is en wat het effect is op de gebieden in het
striatum die via ventraal - dorsale connecties met elkaar verbonden zijn.

We zullen tevens achterhalen of deze verwachte effecten gemedieerd worden door
dopamine in het striatum. We zullen dit doen door individuele verschillen in de
hoogte van het dopamine niveau in het striatum in beschouwing te nemen.

Tot slot kijken we naar verschillen in de connecties tussen de cortex en het
striatum door de hersenactiviteit tijdens rust te meten met "resting state
functional Magnetic Resonance Imaging".

Het onderzoek zal bestaan uit vier sessies, die gescheiden zijn door minimaal
een week. Tijdens de eerste (intake) sessie zal de motor threshold bepaald
worden met TMS (zodat de stimulatie intensiteit van de andere TMS-sessies
hierop aangepast kan worden) en zal een structurele MRI-scan gemaakt worden
(zodat de TMS spoel in de latere TMS-sessies accuraat gelokaliseerd kan worden
op de OFC, dlPFC en PMC). Tevens zullen we de deelnemers gedurende deze eerste
sessie het cTBS protocol laten ervaren. Dit protocol zal op lage intensiteit
(eerst 10% en later op 80% aMT) en voor zeer korte duur (10 seconden) worden
toegepast. Zodoende is het voor de deelnemers mogelijk tijdig aan te geven of
ze door willen gaan met het experiment.

Tijdens de overige drie (experimentele) sessies, zullen er drie cTBS
protocollen aangeboden worden waarin de gevoeligheid van de 3 corticale regio's
tijdelijk verminderd wordt met een off-line TMS protocol waarin cTBS in
gecounterbalanceerde volgorde wordt toegepast. De (off-line) effecten van cTBS
blijven ongeveer 60 minuten aanwezig. De experimentele sessies zullen steeds
gescheiden zijn door minimaal een week.

Om de effecten van corticale cTBS op taak gerelateerde hersenactiviteit in het
striatum te bestuderen terwijl deelnemers een belonings-flexibiliteits taak
uitvoeren, zullen we veranderingen in hersenactiviteit (BOLD) meten met fMRI.
Verschillen in de connectiviteit tussen regio's zal gemeten worden met
hersenscans tijdens rust ("resting state scans").

Voor alle deelnemers geldt dat ze gedurende iedere sessie basis fMRI scans
zullen krijgen zonder invloed van cTBS (voor cTBS of meer dan een uur na cTBS)
en experimentele fMRI scans, direct na de cTBS toepassing gemeten.

Alle deelnemers zullen tijdens de 2e, 3e en 4e sessie theta burst stimulatie van 600 pulsen krijgen op 80% van hun actieve motor threshold (aMT) met iedere 200 ms drie 50Hz pulsen, alle TMS protocollen duren 40 sec. Bovendien zullen ze tijdens de eerste sessie het cTBS protocol kunnen ervaren. Dit protocol zal op lage intensiteit (op 10% van de aMT en later op 80% aMT) en voor zeer korte duur (10 seconden) worden toegepast op de PMC en OFC. Zodoende is het voor de deelnemers mogelijk tijdig aan te geven of ze door willen gaan met het experiment.

De literatuur rapporteert voor repetitieve TMS protocollen dat sommige
proefpersonen een (milde) hoofdpijn, spierpijn en/of gevoelige hoofdhuid
ontwikkelen na stimulatie. In incidentele gevallen in de jaren 90 zijn
serieuzere nadelige effecten in gezonde proefpersonen, zoals epileptische
aanvallen, gerapporteerd voor repetitieve TMS met hoge intensiteit en hoge
frequentie. Daarom zijn er in 1998 veiligheidsrichtlijnen opgesteld waarin de
maximale duur, intensiteit en frequentie van repetitieve TMS zijn vastgelegd
(Wassermann, 1998; Anderson et al., 2006; Rossi et al., 2008; Oberman et al,
2011). In het huidige voorstel voldoen onze stimulatie parameters aan de meest
strikte veiligheidsrichtlijnen.

Alle proefpersonen zullen worden voorgeselecteerd op relevante medische
historie, drugsgebruik, hoofdtrauma, neurologische of psychiatrische
aandoeningen, hartafwijkingen, pacemakers, medicinale pompen, antidepressiva,
neuro-epileptica en familiegeschiedenis van neurologische- of psychiatrische
afwijkingen of van epilepsie. Alle proefpersonen zullen goed of gecorrigeerd
zicht hebben. Tevens zullen alle proefpersonen expliciet geïnformeerd worden
dat ze hun deelname, zonder opgaaf van reden, op elk moment kunnen stoppen.

Alle studies zullen worden uitgevoerd in samenspraak met een onafhankelijk arts
voor de behandeling en nazorg van mogelijke nadelige medische effecten,
waaronder een epileptische aanval. Voor aanvang van de studie zullen de
proefpersonen een vragenlijst over hun medische geschiedenis invullen. Zowel de
naam van de subjecten als de datum van het experiment en het toegepaste TMS
protocol zullen worden genoteerd in een TMS-logboek, dat alleen ter beschikking
staat tot de TMS labmanager (M.A.M. Munneke) en de onderzoekers. Zodoende is
het mogelijk om alle personen die participeren in TMS experimenten te
monitoren. Deze procedure is besproken met de CMO regio Arnhem-Nijmegen tijdens
een extra informatie meeting op 12-05-2009.