Ibritumomab gevolgd door een niet-myeloablatieve, gedeeltelijk T cel gedepleteerde allogene stamceltransplantatie en immuunmodulatie met lenalidomide en DLI in patienten met relapse diffuus grootcellig B cel Non-Hodgkin lymfoom

Diffuus grootcellig B-cel lymfoom
Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) is het meest voorkomende subtype
(30-40%) van het non-Hodgkin lymfoom met een incidentie van ongeveer 700
patiënten per jaar in Nederland. Het is een klinisch en biologisch heterogene
ziekte. Op basis van genetische analyse worden verschillende subtypes erkend,
zoals de geactiveerde B-cel-achtige (ABC) type en het centrum van Germinal
B-cel-achtige type (GCB), met verschillende prognose. Cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine, en prednison (CHOP) chemotherapie is al jaren de
standaard van de behandeling sinds de jaren 1970 met een lange termijn
overleving (OS) van ongeveer 40%. Toevoeging van rituximab, een monoklonaal
antilichaam tegen de B-cel transmembraan eiwit CD20, met CHOP (R-CHOP), gaf een
verbetering van de algehele overleving met 10 tot 15%. Nog steeds een
aanzienlijk aantal patiënten zal niet worden genezen door eerste en tweede
lijnsbehandeling.

Autologe stamceltransplantatie
Behandeling van een eerste relapse na hoge dosis chemotherapie gevolgd door
autologe stamceltransplantatie (ASCT) kan bij 45% van de patienten nog steeds
tot curatie liijden. De succeskans van deze salvage therapie bleek echter veel
lager, slechts 23%, bij patiënten die reeds in eerste lijn behandeld zijn met
rituximab. Dit suggereert dat de verbetering van de genezing door de
toevoeging van rituximab in de eerste lijn heeft geresulteerd in het feit dat
patiënten bij een recidief meer chemotherapie-resistente ziekte hebben. Daarmee
is het lastiger om een tweede remissie te bereiken. Afgezien van het gebruik
van ASCT bij relapse zijn er patiënten met ongunstige prognostische kenmerken
die zijn opgenomen in meer agressieve behandelingsprotocollen met upfront
autologe stamceltransplantatie. Voor patiënten die een recidief hebben na
autologe stamceltransplantatie is er slechts palliatie mogelijk, met-in het
beste geval een korte respons. De mediane overleving bij recidief na autologe
stamceltransplantatie is tussen de 3 en 4 maanden.
Allogene stamceltransplantatie (allogene SCT) is de enige potentieel curatieve
optie na relapse na intensieve chemotherapie en autologe transplantatie voor
DLBCL met behulp van het graft-versus-lymfoom effect. Vorige studies waarin
gekeken werd naar allogene stamceltransplantatie toonde een verbetering van de
progressievrije en totale overleving in vergelijking met historische controles,
maar ten koste van veel toxiciteit en sterfgevallen als gevolg van de
behandeling (Non-relaspe mortality (NRM)).
Dit is de eerste studie waarin radioimmunotherapie wordt gecombineerd met een
T cel gedepleteerde niet-myeloablatieve stamceltransplantatie gevolgd door
immunotherapie met donor lymfocyten infusie (DLI) en lenalidomide in DLBCL.
Met dit nieuwe concept hopen we om de toxiciteit te verminderen door T-cel
depletie, het aantal voortijdige relapsen te verminderen met ibritumomab, en
verbetering van de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving te
bewerkstelligen door het gebruik van immunotherapie met lenalidomide en vooraf
geplande DLI. Bij deze studie wordt gekeken naar de haalbaarheid van het
concept, en als het haalbaar blijkt zal dit concept worden uitgetest in een
grotere multicenter gerandomiseerde fase III trial.

Primaire doel:
Het bepalen van de haalbaarheid (gemeten door de niet-relapse mortaliteit na 7
maanden) van het regime ibritumomab, gevolgd door een niet-myeloablatieve,
deels T cel gedepleteerde allogene stamcel transplantatie en immuunmodulatie
met lenalidomide en DLI in patienten met relapse diffuus grootcellig B cel
Non-Hodgkins lymfoom

Secundaire doelen:
Het bepalen van de haalbaarheid van het voorgestelde regime door meting van
Graft versus host ziekte
Het bepalen van de haalbaarheid van het voorgestelde regime door meting van
infecties * graad 3 volgens CTCAE 4.0.
Het bepalen van de haalbaarheid van het voorgestelde regime door meting van het
percentage graft falen
Het beschrijven van de progressie vrije en overall survival van patienten
Het uitzoeken van het effect van lenalidomide en DLI na T cel gedepleteerde
stamcel transplantatie op T en NK cellen
Het uitzoeken van relatie tussen verschillende subtypes van
DLBCL/immuunhistochemische markers en progressie vrije overleving/GvHD

De studie is een niet geblindeerde in 1 centrum plaatshebbende tweede fase
studie waarin gekeken wordt naar haalbaarheid, met als eindpunt niet ziekte
gerelateerde mortaliteit. Het is de eerste fase van een eerste fase van een
one-stage Simon design. De verwachtte patientenwerving voor deze studie is 1
patient per 2 maanden. Dus is de verwachtte werving compleet binnen 24 maanden.
Additionele tijd is nodig om de data te doen rijpen.

Middel Dosis/dag toediening Dagen rituximab 250 mg/m2 Intraveneus -14 Ibritumomab 0,4 mCi/kg Intraveneus -14 Cyclophosphamide 1200 mg/m2 Intraveneus -5 -4,-3,-2 Fludarabine 30 mg/m2 Intraveneus -5 -4,-3,-2 Ciclosporine 6 mg /kg in 2 dosis Oraal -1 (taper from wk 4, stop wk 8) Stam cel infusie CD3/CD19 gedepleteerd 5-10 x 10*6 CD34 cellen Intraveneus day 0 Lenalidomide 10 mg, 21 dagen per 28 dagen Oraal Week 10 tot 30 DLI 0,5 x 10*6 CD3 cellen/kg Intraveneus Week 18 In geval van een MUD donor wordt ATG toegevoegd

In deze patiëntenpopulatie met een extreem sombere prognose wordt een
potentieel curatieve therapie aangeboden. Patiënten hebben een risico op aan de
behandeling gerelateerde sterfte, maar door het gebruik van T-cel depletie zal
dit hopelijk minder zijn dan in eerdere gepubliceerde studies. (Tussen 21 en
32% na 2-4 jaar). Patiënten moeten vaak naar het ziekenhuis tijdens de studie,
en zullen ook een aantal dagen worden opgenomen. Zij hebben een risico op GvHD
en infecties ondermeer als gevolg van het gebruik van immunosuppressiva.