Kortademigheid bij inspanning in patiënten verdacht van hartfalen met behouden pompfunctie: worden de symptomen werkelijk veroorzaakt door afgenomen vulling van de linker hartkamer? Een prospectieve patient-controle studie

De incidentie van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFPEF) is toegenomen
in de afgelopen 15 jaar en is goed voor bijna de helft van de totale
patientpopulatie met hartfalen. Dyspnoe bij inspanning met bijbehorende
inspanningsintolerantie is een van de belangrijkste symptomen van hartfalen.
Ondanks de toenemende prevalentie blijft de diagnose van HFPEF moeilijk en voor
een groot deel gebaseerd op de uitsluiting van andere oorzaken van dyspnoe bij
inspanning. Een gestandaardiseerde diagnostische work-up ontbreekt voor deze
patiënten, vanwege aanhoudende onzekerheid over de pathofysiologie van HFPEF en
bijbehorende symptomen. Dit kan leiden tot veel verkeerd gediagnosticeerde
patiënten met HFPEF. Bovendien is er weinig vooruitgang geboekt in de
behandeling van HFPEF, hetgeen ook te wijten is aan een gebrek aan een goede
pathofysiologische basis. Daarnaast kunnen verkeerd gediagnosticeerde patiënten
een reden zijn voor het falen van de huidige therapie. Er is dus grote behoefte
aan de karakterisering van de belangrijkste mechanismen in HFPEF en
bijbehorende symptomen om zowel diagnostische strategieën als de behandeling te
verbeteren.
Er zijn aanwijzingen dat zowel voorwaarts als achterwaarts hartfalen een rol
speelt in de ontwikkeling van de symptomen in HFPEF, maar de relatieve bijdrage
van beide is nog niet volledig begrepen. Bovendien is de rol van pulmonale
hypertensie (PH) als een mechanisme voor dyspneu bij inspanning in HFPEF
momenteel in opkomst als een aanvullende of alternatieve oorzaak, omdat
inspanning geinduceerde PH een veel voorkomende, voorheen ondergewaardeerde
oorzaak van inspannings gerelateerde dyspnoe is en omdat het een vroege en
milde vorm van PH lijkt te zijn. Daarom moet de rol van PH, samen met
voorwaarts en achterwaarts falen in HPFEP verduidelijkt worden. Gevoeligheid
voor High Altitude Pulmonary Edema (Hape), een frequent waargenomen probleem,
heeft een mogelijke betrokkenheid bij de ontwikkeling van PH en klachten van
HFPEF. Het is namelijk bekend dat HAPE-susceptibles een verhoging van de
pulmonale arteriële druk laten zien bij inspanning ook onder normoxische
omstandigheden. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld in de pathogenese
van inspanningsgerelateerde abnormale pulmonale vasculaire reactie, zoals
disfunctioneren van het endotheel, myocarddysfunctie en sympathische
overactiviteit. Er moet worden nagegaan of en in hoeverre deze onderliggende
mechanismen van PH een rol spelen in de pathofysiologie van HFPEF. De rol van
deze factoren is van het grootste belang, omdat zij zouden dienen als basis
voor potentiële nieuwe therapeutische doelen bij patiënten die momenteel
moeilijk kunnen worden behandeld.
Vanwege de aanhoudende tekortkomingen van Doppler echocardiografie voor de
bepaling van LV drukken, is invasieve meting nog steeds de enige volledig
betrouwbare maneir om LV drukken te meten, met name tijdens inspanning.
Bovendien is de rol van finapres methodologie voor niet-invasieve bepaling van
cardiale hemodynamiek in het algemeen en tijdens insapnning nog onvoldoende
geëvalueerd.

De primaire doelstelling is om inzicht te krijgen in de oorzakelijke
mechanismen van inspannings geinduceerde dyspnoe in HFPEF. Onze hypothese is
dat de pulmonale hypertensie een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van
klachten bij HFPEF.

De secundaire doelstellingen zijn:
1) om te bepalen of niet-invasieve technieken in staat zijn om adequaat
invasieve technieken te vervangen voor metingen van de cardiale en pulmonale
hemodynamiek en voor de diagnosticering van patiënten HFPEF,
2) om te bepalen of en in welke mate de onderliggende mechanismen van PH
(waaronder pulmonale disfunctionie van het endotheel, hypercoagulabiliteit in
verband met endotheliale schade, functie van de hartspier, sympathicotonus)
kunnen worden gevonden in patiënten met inspannings geinduceerde dyspnoe in
HFPEF in vergelijk met de controles

Prospectieve patient-controle studie 3:1 design

Patiënten zullen routinematige diagnostische work-up ondergaan vanuit de
standaard zorg (dat wil zeggen het lichamelijk onderzoek,
laboratoriumonderzoek, ECG, echocardiografie, longfunctietesten). Voor het
wetenschappelijk onderzoek worden een aantal testen verricht, namelijk een
inspanningstest (ergospirometrie), een echo van het hart (echocardiografie) en
een drukmeting in hart en longen (rechtscatheterisatie).

Een deel van deze testen zouden ook aan de patient worden voorgesteld wanneer
deze niet zou deelnemen aan dit wetenschappelijk onderzoek, en vallen onder de
standaard zorg van mensen met uw aandoening. Een aantal dingen worden echter
*extra* gedaan, puur voor dit wetenschappelijk onderzoek. Dit verschilt echter
per groep:

- Voor groep 1 geldt dat een deel van de testen die we doen in dit
wetenschappelijk onderzoek ook zouden worden voorgesteld wanneer de patient
niet zou deelnemen aan dit wetenschappelijk onderzoek. Dit geldt voor de
echocardiografie en voor de ergospirometrie; deze testen vallen onder de
standaard zorg voor patiënten in deze groep, De rechtscatheterisatie (inclusief
alle metingen die tijdens de rechtscatherisatie verricht worden) is echter puur
voor dit wetenschappelijk onderzoek en wordt dus extra gedaan.

- Voor groep 2 geldt dat een groot deel van deze testen ook zouden worden
voorgesteld aan de patient wanneer deze niet zou deelnemen aan dit
wetenschappelijk onderzoek. Voor groep 2 vallen dus de echocardiografie, de
ergospirometrie en de rechtscatheterisatie onder de standaard zorg. Wat er
extra gedaan wordt voor dit wetenschappelijk onderzoek zijn een aantal extra
metingen en handelingen tijdens de rechtscatherisatie, namelijk de arteriale
lijn, de echocardiografie tijdens de test en het inspannen met behulp van de
ligfiets tijdens de test. Ook wordt er voor dit wetenschappelijk onderzoek
extra bloed afgenomen tijdens de rechtscatheterisatie (70 ml). Daardoor zal de
rechtscatheterisatie langer duren dan wanneer de patient niet deelneemt aan het
wetenschappelijk onderzoek.

Hieronder volgt een toelichting op de testen die verricht worden in dit
wetenschappelijk onderzoek:

Inspanningstest (Ergospirometrie): Dit is een inspanningstest waarbij de
patient zich op een normale fiets moet inspannen. De patient moet zich proberen
maximaal in te spannen; dit betekent totdat het echt niet meer gaat.
Ondertussen worden allerlei metingen verricht waaronder een hartfilmpje via
stickers op de borst, een bloeddrukmeting via een band om de arm en een
zuurstofmeting via een knijpertje aan de vinger. Ook wordt de uitgeademde lucht
geanalyseerd via een mondkapje. Tevens zullen we tijdens dit onderzoek 2 maal
bloed prikken uit een slagader in de pols (2 maal 1,5 mililiter) om te kijken
hoeveel zuurstof er in het bloed zit. Bij dit onderzoek is een arts en een
longfunctielaborant aanwezig.

Echo van het hart (echocardiografie):Dit is een simpel onderzoek waarbij we wat
gel op de borst doen en daarna filmpjes van het hart maken door middel van een
echo-apparaat. Deze test wordt uitgevoerd door een arts of echolaborant.

Drukmeting in het hart en longen (Rechtscatheterisatie): Bij deze test meten we
de drukken in het hart en in de longvaten. De patient ligt tijdens de test op
een onderzoekstafel. Er worden steriele doeken over de patient gelegd en de
patient moet het hoofd tijdens het onderzoek gedraaid houden. Het hartritme
wordt gecontroleerd dmv ECG. Via een knijpertje aan de vinger doen we
zuurstofmetingen (saturatiemeter) en via een bandje (de grootte van een
pleister) om een andere vinger doen we bloeddrukmetingen (Nexfin). Daarnaast
wordt er in de pols een slagader aangeprikt en een slagaderlijk infuus
aangelegd (arteriele lijn in de a. radialis). Via de arteriele lijn wordt er
bloed afgenomen en wordt de bloeddruk gemeten. De hals wordt *steriel* gemaakt
met jodium en lokaal verdoofd met een injectie. Vervolgens wordt er een
bloedvat aangeprikt in de hals (v. jugularis) en hier wordt een soort infuus
aangelegd. Via dit infuus in de hals brengen we een dunne draad in het lichaam
(catheter). Deze draad leggen we op verschillende plekken in het hart en in de
grote longslagader. Via deze draad worden drukmetingen verricht en via deze
draad word bloed afgenomen, hiervan merkt de patient weinig tot niets. Soms kan
de patient een *overslag* of wat hartkloppingen voelen, dit is echter meestal
onschuldig en uw hartritme wordt goed in de gaten gehouden. Tegelijkertijd met
de drukmetingen zal er wederom een echo van het hart verricht worden, zoals
hierboven beschreven. Al deze metingen gebeuren terwijl de patient rustig op
tafel ligt. Na de metingen in rust zal de patient zich moeten inspannen met
behulp van ligfiets. Het inspannen gebeurt in twee fasen, eerst met een lichte
weerstand en dan met een zwaardere weerstand. Deze inspanning is niet maximaal,
dus de patient hoeft hier niet tot het uiterste te gaan. Tijdens het inspannen
worden alle bovenbeschreven metingen nogmaals gedaan. Alle bloedafnames
gebeuren via de infusen in hals en pols. De patient wordt tijdens deze test dus
twee maal geprikt, in de pols en in de hals, beide onder lokale verdoving. De
injectie van de verdoving zal pijnlijk kunnen zijn. Na het inwerken van de
verdoving zal het aanleggen van de infusen niet meer pijnlijk zijn maar de
patient voelt dit wel. In totaal wordt er 70 ml bloed afgenomen tijdens de
drukmeting.

Alle onderzoeken verricht in deze studie zijn veilige onderzoeken die dagelijks
plaatsvinden in het ziekenhuis. Van de spiroergometrie en echocardiografie
worden geen complicaties verwacht. Ook een rechtscatheterisatie is een veilige
procedure die standaard wordt verricht in ons ziekenhuis, echter dit is wel een
invasieve ingreep. Mogelijke risico's / bijwerkingen zijn als volgt:
- Patienten kunnen een hematoom in de nek overhouden aan de
rechtscatheterisatie.
- Ernstige, mogelijk levensbedreigende complicaties zoals ritmestoornissen en
een ruptuur van de pulmonale arterie worden zeer zelden beschreven bij een
rechtscatheterisaite (<0.1%) . Dit risico ligt lager bij onze studie omdat wij
mensen met orale antistolling en mensen met ventriculaire tachycardie in het
verleden excluderen (zie exclusiecriteria).
- De arterielijn tijdens de rechtscatherisatie en de arteriele puncties tijdens
de ergospirometrie kunnen een hematoom aan de pols geven en zelden (0.2%)
worden hierna tintelingen of een doof gevoel in de vingers beschreven.

In totaal neemt het onderzoek 1,5 dag in beslag: één maal een halve dag en één
maal een hele dag. Alle testen gebeuren in het Academisch ziekenhuis
Maastricht. De echo en de inspanningstest zullen plaatsvinden op één en
dezelfde dag. De echo vindt plaats op de hartfunctie-afdeling en duurt ongeveer
30 minuten. De inspanningstest vindt plaats op de longfunctie-afdeling en duurt
ongeveer 45 minuten. Omdat er wat tijd tussen deze twee ondezoeken zit zult u
een halve dag uit moeten trekken voor de echo en de inspanningstest. Zoals
hiervoor beschreven zult u zich bij de inspanningstest maximaal moeten proberen
in te spannen. Met een tussenpoos van minimaal 2 dagen tot maximaal een maand
wordt de patient opgeroepen voor de drukmeting van hart en longen. De
drukmeting vindt plaats op de vaatkamer en duurt in totaal 1 uur. Enige tijd
voor de test zal de patient aanwezig moeten zijn in verband met de
voorbereidingen. Na de test zal de patient nog een paar uur moeten blijven
zodat we kunnen controleren of er geen bijwerkingen zijn opgetreden. Op deze
dag zal de patient in totaal een hele dag uit moeten trekken voor de test.
Zoals hiervoor beschreven zal de patient zich tijdens de drukmetingen licht
moeten inspannen.

Voor groep 1 is het uitvoeren van de huidige studie mogelijk van belang voor de
patient omdat we mogelijk nieuwe gegevens ontdekken met deze studie die ons
kunnen helpen om de ziekte van de patient beter te behandelen. Het achterhalen
van de oorzaak van de klachten kan helpen bij het diagnosticeren en behandelen
van deze patienten. Voor deze patienten is het uitvoeren van een invasieve
rechtscatheterizatie daarom wel gerechtvaardigd. Hierbij geldt bovendien dat de
patienten in groep 2 alleen worden geincludeerd wanneer zij reeds op de
wachtlijst staan voor een rechtscatheterizatie voor een klinische indicatie.

Om in de toekomst eventueel te kunnen voorkomen dat een invasieve
rechtscatheterisatie nodig is zullen wij als secundair onderzoeksdoel
onderzoeken of er non-invasieve technieken zijn die voor deze vraagstelling de
rechtscatheterizatie kunnen vervangen (nexfin, echocardiografie).