Het doel van het huidige onderzoek is bevestiging van het percentage CMR bij gebruik van nilotinib door recent gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase uit een pan-Europese populatie in samenwerking met volgens EUTOS-normen werkende…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair doel:
* Evaluatie van het percentage CMR na 18 maanden behandeling met nilotinib.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelen:
* Evaluatie van het percentage jaarlijkse progressie en jaarlijkse voorvallen
na 12 en na 24 maanden behandeling
* Evaluatie van het percentage majeure moleculaire respons na 12 en na 24
maanden behandeling
* Evaluatie van het percentage complete cytogenetische respons na 12 en na 24
maanden behandeling
* Evaluatie van het percentage CMR na 12 en na 24 maanden behandeling
* Evaluatie van het jaarlijkse percentage voorvallen bij patiënten die een CMR
hebben bereikt na 12 maanden behandeling
* Evaluatie van de incidentvrije overleving (EFS) en algehele overleving (OS)
na 12 maanden en na 24 maanden behandeling
* Evaluatie van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van nilotinib
Verkennende doelen:
* Identificatie van de dynamiek van moleculaire respons en mogelijke patronen
* Evaluatie van de kinetiek van MMR na 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 en 24 maanden
behandeling
Achtergrond van het onderzoek
Chronische myeloïde leukemie (CML) is een klonale myeloproliferatieve
aandoening van getransformeerde, primitieve hematopoëtische voorlopercellen.
Kenmerkend bij CML is het philadelphiachromosoom (Ph) dat bij 95% van de
patiënten wordt aangetroffen. Het daaruit voortvloeiende fusiegen codeert voor
een BCR-ABL-eiwit met constitutieve tyrosinekinaseactiviteit die de groei van
leukemiecellen bevordert. Het doel van de behandeling van CML is de
normalisatie van hematopoëse (complete hematologische respons [CHR]), de
eliminatie van de Ph+-cellen uit het beenmerg (complete cytogenetische respons
[CCyR]) en een 3 log-reductie op de internationale schaal (MMR IS, Major
Molecular Response * 0,1%) van de verhouding BCR-ABL-transcripten uit monsters
perifeer of beenmergbloed.
Chronische myeloïde leukemie kan effectief worden behandeld met Glivec
(imatinib).
Niet alle patiënten bereiken echter een *optimale respons*. Daarnaast neemt bij
sommige patiënten de verkregen respons af, met name in jaren 2 en 3 van de
behandeling, en kan er bij hen sprake zijn van progressie naar een gevorderde
fase van CML.
Nilotinib (Tasigna®, AMN107) is een rationeel ontworpen
tweedegeneratietyrosinekinaseremmer met verbeterde doelspecificiteit ten
opzichte van imatinib. Zijn werkzaamheid en veiligheid bij de behandeling van
patiënten die resistent waren tegen imatinib of die niet verdroegen, leidde tot
de registratie voor tweedelijnsbehandeling van CML in de chronische fase en in
de acceleratiefase, en tot de verdere evaluatie van het gebruik ervan bij de
behandeling van recent gediagnosticeerde CML. Een registratiestudie van
nilotinib voor deze indicatie (CAMN107A2303) is in voorbereiding. De eerste
resultaten van dit onderzoek laten de superioriteit zien van behandeling met
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (2dd) of 400 mg 2dd ten opzichte van imatinib
400 mg eenmaal daags (1dd) bij recent gediagnosticeerde patiënten met
betrekking tot complete cytogenetische respons na 12 maanden (CCyR) en het
percentage majeure moleculaire respons (MMR). Vooral het geschatte percentage
progressie naar acceleratiefase/ blastencrisis was ook substantieel lager in de
twee nilotinib-groepen (<1% voor beide doseringen) dan bij de met imatinib
behandelde patiënten (4%).
Doel van het onderzoek
Het doel van het huidige onderzoek is bevestiging van het percentage CMR bij
gebruik van nilotinib door recent gediagnosticeerde patiënten met CML in de
chronische fase uit een pan-Europese populatie in samenwerking met volgens
EUTOS-normen werkende moleculaire laboratoria. Secundaire doelen zijn, onder
meer, de beoordeling van progressie tot de acceleratiefase/ blastencrisis en
voorvallen in een grotere populatie, de analyse van de dynamiek van moleculaire
respons en de identificatie van mogelijke responspatronen waarmee een betere
risicobeoordeling kan worden gegeven aan individuele patiënten.
Nieuwe behandelingen voor recent gediagnosticeerde CML in de chronische fase
dienen te zijn gericht op verdere verbetering van de uitkomsten door te zoeken
naar mogelijkheden om meer en snellere verlichting van de ziektelast te
bewerkstelligen, en zo richting complete moleculaire respons als optimale
respons te werken als stap dichterbij op weg naar genezing. Ondanks de bewezen
prognostische waarde van moleculair controleonderzoek, volgt de reductie van
BCR-ABL geen consistent pad. Patiënten kunnen al na 3 maanden (Rosti et al
2009) een majeure moleculaire respons bereiken of helemaal niet. Daarnaast kan
bij sommige patiënten een sterke afname van BCR-ABL optreden, maar weer geen
negatieve gedeeltelijke cytogenetische respons. Het oriënterende doel van dit
onderzoek is daarom de identificatie van mogelijke patronen van moleculaire
respons en de impact daarvan op een mogelijke prognose.
Onderzoeksopzet
Het onderzoeksontwerp is een studie in meerdere centra van nilotinib 300 mg
tweemaal daags (2dd) met één groep recent gediagnosticeerde patiënten met CML
in de chronische fase.
In totaal zullen 936 patiënten worden geselecteerd voor behandeling met 300 mg
nilotinib 2dd gedurende een onderzoeksduur van maximaal 24 maanden.
Het belangrijkste tijdsmoment van de gegevensanalyse zal het moment zijn waarop
alle 936 patiënten 18 maanden behandeld zijn geweest (of er eerder mee zijn
opgehouden)
Onderzoeksproduct en/of interventie
Nilotinib 300 mg tweemaal daags (2dd) met één groep recent gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase.
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeksopzet lijkt erg op de standaardbehandeling van CML. Zowel
visiteschema als afnames zijn vergelijkbaar met de klinische praktijk.
Publiek
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een diagnose CML in de chronische fase met cytogenetische bevestiging van het Ph-chromosoom [t(9;22 translocatie] (indien het beenmergmonster binnen 8 weken voor aanvang van het onderzoek is genomen maar voordat de patiënt heeft ingestemd, hoeft het beenmerg niet opnieuw te worden onderzocht nadat de patiënt formeel heeft ingestemd met deelname aan het onderzoek)
Ph-negatieve gevallen of patiënten met afwijkende translocaties die BCR-ABL-positief zijn bij meervoudige PCR (Cross et al 1994) komen eveneens in aanmerking
Leeftijd * 18 jaar oud (er is geen uiterste leeftijdsgrens)
WHO-performancestatus 0-2
Normale serumconcentraties * ondergrens van de normaalwaarde voor kalium, magnesium, totaal calcium gecorrigeerd voor serumalbumine of fosfor, of corrigeerbaar tot binnen de normale grenswaarde met behulp van supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie
AST en ALT * 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde of * 5,0 x de bovengrens van de normaalwaarde als die als gevolg van leukemie wordt beschouwd
Alkalinefosfatase * 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde tenzij die als gevolg van leukemie wordt beschouwd
Totaal bilirubine * 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde, met uitzondering van bekend syndroom van Gilbert
Serumlipase en -amylase * 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde
Serumcreatinine * 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde
Schriftelijke informed consent voorafgaand aan de uit te voeren onderzoeksprocedures
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Eerdere behandeling met hydroxyurea voor een duur van meer dan 6 maanden of meer dan 3 maanden met imatinib (de onderzoeker dient de DMC die om beoordeling wordt verzocht, ervan op de hoogte te stellen indien een patient 6 weken of langer behandeld is geweest met imatinib om er zeker van te zijn dat imatinib niet heeft aangeslagen bij de patient in kwestie
contra-indicatie voor bestandelen in de studiemedicatie
Bekende verstoorde hartfunctie met inbegrip van het volgende:
LVEF < 45%
Volledige linkerbundeltakblok
Rechterbundeltakblok plus linker anterior hemiblok, bifasciculair blok
Gebruik van een ventriculaire pacemaker
Aangeboren lange QT-syndroom
Aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën of een daarmee belaste anamnese
Klinisch significant bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
QTcF > 450 msec op de screening-ECG. Indien QTcF > 450 msec, en elektrolyten niet binnen de normaalwaarden vallen voor dosering van nilotinib, dienen elektrolyten te worden gecorrigeerd, en moet de patiënt opnieuw gescreend worden op het QTc-criterium.
Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan gebruik van nilotinib
Andere klinisch significante hartziekte (bv. instabiele angina pectoris, decompensatio cordis, niet-gereguleerde hypertensie)
Acute (d.w.z. binnen 1 jaar voor aanvang van de studiemedicatie) of chronische pancreatitis in de medische geschiedenis
Andere gelijktijdige niet-gereguleerde medische aandoeningen (bv. niet-gereguleerde diabetes, actieve of niet-gereguleerde infecties, acute of chronische lever- en nierziekte) die onacceptabele veiligheidsrisico*s met zich mee kunnen brengen of therapietrouw kunnen verstoren
Gastro-intestinale dysfunctie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van studiemedicatie kan beïnvloeden (bv. ulcusziekte, niet te beheersen misselijkheid, braken en diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie of maagbypassoperatie)
Gelijktijdig gebruikte medicatie met mogelijke verlenging van het QT-interval (zie link voor complete lijst: http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm)
Gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat die het CYP450-iso-enzym CYP3A4 sterk induceert of remt: zie link voor complete lijst (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm)
Patiënten die een zware operatie hebben ondergaan * 2 weken voorafgaand aan het instellen van de studiemedicatie of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke behandeling
Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest op basis van bloed hebben binnen 48 uur voorafgaand aan gebruik van nilotinib). Postmenopauzale vrouwen moeten minstens 12 maanden amenorroïsch zijn om als *in de onvruchtbare leeftijd* te worden beschouwd. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om tijdens het hele onderzoek en gedurende maximaal 3 maanden na staken van de studiemedicatie een effectieve barrièremethode als anticonceptie te gebruiken
Behandeling met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bv. G-CSF, GM-CSF) * 1 week voorafgaand aan gebruik van de studiemedicatie
Bekende diagnose van hiv-infectie (hiv-test is niet verplicht)
Patiënten met een andere primaire maligne aandoening in de geschiedenis die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve behandeling vereist
Patiënten die zich niet willen of kunnen houden aan het protocol
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-017775-19-NL |
| CCMO | NL31981.029.10 |