Een open-label onderzoek, met drie verschillende formaten van een HPS-328 pleister die wordt aangebracht voor de duur van 168 uur en een eenmaal daagse orale dosering van 5 mg bisoprolol fumaraat gedurende 1 week, om de farmacokinetiek, verdraagbaarheid en de veiligheid van HPS-328 pleisters te onderzoeken in gezonde mannelijke vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend is een bestaand middel, bisoprolol
(geregistreerd onder de handelsnaam Emcor®) in een nieuwe toedieningsvorm
(huidpleisters).
Bisoprolol behoort tot the groep van *-blokkers. Bètablokkers verlagen de
bloeddruk, regelen de hartslag en verminderen het zuurstofgebruik van het hart.
Daarom kan het worden gebruikt, en wordt het feitelijk veel gebruikt, bij de
behandeling van te hoge bloeddruk en pijn op de borst door zuurstofgebrek van
de hartspier (angina pectoris).
In dit onderzoek zal een nieuwe toedieningsvorm van bisoprolol, in de vorm van
huidpleisters, getest worden. Een voordeel van deze nieuwe toedieningsvorm is
dat het eenvoudiger in gebruik kan zijn voor de patiënt doordat de huidpleister
eenmaal per week kan worden aangebracht tegenover een dagelijkse toediening bij
het gebruik van tabletten. Een ander mogelijk voordeel kan zijn dat de
concentratie in het bloed bij gebruik van de huidpleister stabieler is
vergeleken met de nogal sterke variatie bij de gewoonlijke eenmaal daagse
toedieningmethode.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe veilig de onderzoeksmedicatie is
en hoe goed de onderzoeksmedicatie wordt verdragen wanneer het wordt toegediend
in de vorm van huidpleisters. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in welke
mate bisoprolol in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden wanneer het
wordt toegediend in de vorm van huidpleisters (gedurende 168 uur), in Groep 1
ook in vergelijking met bisoprolol fumaraat in de vorm van tabletten.

Groep 1: in de ene periode wordt de onderzoeksmedicatie toegediend in de vorm
van tabletten (eenmaal daags 5 mg gedurende 7 dagen), in de andere periode in
de vorm van huidpleisters (eenmaal 90 mg). De huidpleister wordt na 168 uur
weer verwijderd.
Groep 2: de vrijwilligers in deze groep krijgen gedurende 168 uur twee
huidpleisters met in totaal 180 mg onderzoeksmedicatie.
Groep 3: de vrijwilligers in deze groep krijgen gedurende 168 uur vier
huidpleisters met in totaal 360 mg onderzoeksmedicatie.

Procedures en handelingen:
Voorkeuring en nakeuring: Klinisch chemisch lab, vitale functies, lichamelijk
onderzoek, ECG. Tijdens screening: medische geschiedenis, lengte en gewicht.
Een aantal bloed- en urine onderzoeken, waaronder verslavende middelen,
alcohol, nicotine metabolieten, HBsAG, anti HCV, anti-HIV 1/2. Bij opname
worden klinisch chemisch lab, vitale functies, ECG, verslavende middelen,
alcohol en nicotine metabolieten herhaald.

Groep 1:
Observatieperiode:
2 periodes, in de kliniek van 40 uur voor eerste toediening tot 240 uur na
toediening van de onderzoeksmedicatie op Dag 1.

Bloedmonsters:
Farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie:
periode met orale dosering: voor eerste toediening (voor 1ste dosering) en 0.5,
1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 (voor 2de dosering), 27, 48 (voor 3rde dosering),
51, 72 (voor 4de dosering), 72.5, 73, 74, 75, 76, 78, 80, 82, 84, 96 (voor 5de
dosering), 99, 120 (voor 6de dosering), 123, 144 (voor 7de dosering), 144.5,
145, 146, 147, 148, 150, 152, 154, 156, 168, 180, 192, 204, 216 en 240 uur.
periode van dosering met huidpleister: voor dosering en 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24,
28, 32, 40, 48, 60, 72, 74, 76, 78, 80, 84, 90, 96, 120, 144, 146, 148, 150,
152, 156, 162, 168 (voor verwijdering van de huidpleister), 170, 172, 176, 180,
192, 204, 216 en 240 uur na aanbrengen van de pleister

Urinemonsters:
Voor bisoprolol excretie: gedurende elke periode voor dosering en intervallen
0-24, 24-48, 48-72, 72-96, 96-120, 120-144, 144 168, 168-192, 192-216 en
216-240 uur na dosering voor beide periodes

Ambulante bloeddrukmeting:
Op dag -1/1, 1/2, 4/5 and 7/8: meting van de bloeddruk en hartslag gedurende 24
uur; elke 30 minuten gedurende de eerste 16 uur en elk uur gedurende de laatste
8 uur.

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende het gehele onderzoek.
Vitale functies: voorkeuring, bij binnenkomst en eenmaal daags van Dag 1 tot 11
in beide onderzoeksperiodes
ECG: voorkeuring en binnenkomst, voor eerste toediening en 1, 2, 3, 5, 7 en 12
uur na dosering op dagen 1, 4 en 7 en eenmaal daags op dagen 2, 3, 5, 6, 8, 9,
10 en 11; op dag -1 op de tijdspunten zoals gepland voor Dag 1 voor beide
onderzoeksperiodes
Klinisch laboratorium: voorkeuring, bij binnenkomst en op Dag 11 in beide
onderzoeksperiodes
Visuele inspectie van de toedieningsplaats 0 uur (direct voor aanbrengen van de
pleister), 169, 192, 204, 216 en 240 uur na aanbrengen van de pleister.
Adhesie evaluatie: 2, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144 en 168 na aanbrengen van de
pleister.

Bioanalyse:
Analyse van plasma en urine samples voor bisoprolol met gebruikmaking van een
gevalideerde methode door de Sponsor

Groep 2 en 3:
in de kliniek van 40 uur voor eerste toediening tot 240 uur na toediening van
de onderzoeksmedicatie op Dag 1.

Bloedmonsters:
Farmacokinetiek van de onderzoeksmedicatie:
voor dosering en 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 28, 32, 40, 48, 60, 72, 74, 76, 78,
80, 84, 90, 96, 120, 144, 146, 148, 150, 152, 156, 162, 168 (voor verwijdering
van de huidpleister), 170, 172, 176, 180, 192, 204, 216 en 240 uur na
aanbrengen van de pleister

Urinemonsters:
Voor bisoprolol excretie: gedurende elke periode voor dosering en intervallen
0-24, 24-48, 48-72, 72-96, 96-120, 120-144, 144 168, 168-192, 192-216 en 216-24
uur na dosering

Ambulante bloeddrukmeting:
Op dag -1/1, 1/2, 4/5 and 7/8: meting van de bloeddruk en hartslag gedurende 24
uur; elke 30 minuten gedurende de eerste 16 uur en elk uur gedurende de laatste
8 uur.

Veiligheid:
Bijwerkingen: gedurende het gehele onderzoek.
Vitale functies: voorkeuring, bij binnenkomst en eenmaal daags van Dag 1 tot 11
ECG: voorkeuring en binnenkomst, voor eerste toediening en 1, 2, 3, 5, 7 en 12
uur na dosering op dagen 1, 4 en 7 en eenmaal daags op dagen 2, 3, 5, 6, 8, 9,
10 en 11; op dag -1 op de tijdspunten zoals gepland voor Dag 1 voor beide
onderzoeksperiodes
Klinisch laboratorium: voorkeuring, bij binnenkomst en op Dag 11
Visuele inspectie van de toedieningsplaats 0 uur (direct voor aanbrengen van de
pleister), 169, 192, 204, 216 en 240 uur na aanbrengen van de pleister.
Adhesie evaluatie: 2, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144 en 168 na aanbrengen van de
pleister.

Bioanalyse:
Analyse van plasma en urine samples voor bisoprolol met gebruikmaking van een
gevalideerde methode door de Sponsor

Actieve stof: bisoprolol in pleister (HPS-328, 90 mg bisoprolol per 15 cm2)of bisopolol fumaraat in tablet vorm, 5 mg per tablet (Emcor®)

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie,
irritatie door pleister