Verkennende studie van everolimus bij de behandeling van gevorderde, kwaadaardige tumoren bij patiënten met het syndroom van Peutz-Jeghers

Peutz-Jeghers syndroom is een zeldzame ziekte met predispositie voor het
ontstaan van kanker gekenmerkt door de ontwikkeling van gastro-intestinale
poliepen en mucocutane pigmentatie afwijkingen.
Het syndroom werd voor het eerst beschreven in 1921 door het Nederlandse arts
dr. Johannes Peutz werken in Den Haag. Het syndroom werd verder gekenmerkt door
dr. Harold Jeghers in 1949, die erkende dat "een enkele pleiotrope gen
verantwoordelijk was voor zowel kenmerken van de poliepen en de vlekken". PJS
is een autosomaal dominante gastro-intestinale polyposis stoornis die kanker
kan veroorzaken. De aandoening komt 1 per 50.000 tot 1 per 200.000 pasgeborenen
voor. Vanwege de zeldzaamheid van het syndroom, is en accurate documentatie van
de toegenomen risico op kanker moeilijk. Gebaseerd op grote cohortstudies,
hebben patiënten naar schatting een 18-voudig verhoogd risico op kanker ten
opzichte van de rest van de bevolking.
De meeste patiënten met de ziekte van Peutz-Jehgers hebben een erfelijke
mutatie LKB1 leidend tot afwijkende m-TOR activiteit. Hun kans om intestinale
poliepen of maligniteiten te ontwikkelen is waarschijnlijk gerelateerd aan dit
constitutieve mTOR signaleringsroute. De meest voorkomende vorm van
kwaadaardige aandoeningen zijn: alvleesklier en darmen, colorectaal-,
eierstok-en borstkankers. Hoewel in deze groep van patiënten actief toezicht
regelmatig wordt uitgevoerd, is er nog steeds een hoge incidentie van de
ziekte.
Everolimus is een orale selectieve m-TOR-remmer. Hoewel afwijkende mTOR
activiteit meest waarschijnlijk gerelateerd is aan pre-maligne afwijkingen in
het Peutz-Jeghers-syndroom (PJS) is de rol bij gevorderd kanker onbekend, tot
voor kort. Recent is een patiënt bekend met PJS een geavanceerde pancreaskanker
vastgesteld die een indrukwekkende respons op orale behandeling met everolimus
monotherapieliet zien. Om verder onderzoek te doen naar de rol van mTOR remming
als potentiële anti-kanker behandeling in Peutz-Jeghers gerelateerde
maligniteiten zal dit in een groter patiëntenbestand bevestigd moeten worden.

Het bepalen van de effectiviteit (gemeten naar objectieve tumorrespons) van
everolimus monotherapie bij de behandeling van gevorderde, kwaadaardige tumoren
of hoge risico poliepen van patiënten bekend met PJS.

Fase II niet gerandomiseerd, open-label, multi-centra uitgevoerd onderzoek. In
deze studie zullen we alle patiënten behandelen die bekend zijn met PJS en
gediagnosticeerd met gevorderde, kwaadaardige tumoren of hoge risico poliepen.
De behandeling zal bestaan uit everolimus 10mg dagelijks. Farmacokinetische /
dynamische studies zullen ook worden uitgevoerd.

Behandeling met everolimus 10mg dagelijks tot progressie van de ziekte of onacceptabele bijwerkingen ontstaan. Voor cohort 2 een behandeling van maximaal 12 maanden.

De behandeling middels lage dosis everolimus is een al jaren toegepaste
behandeling bij nier en hart transplantaties. Sinds recent is dit middel ook
toegelaten voor de behandeling van niercelcarcinoom met zeer beperkte
bijwerkingen. De belasting voor de patiënt door everolimus is zeer gering,
zeker vergeleken met de standaard therapie van gevorderde maligniteiten
namelijk meestal met combinatie chemotherapie. De te ondergaan studie
gerelateerde onderzoeken zijn dezelfde als bij standaard systemische
behandeling van gevorderde maligniteiten en geven daarom geen verhoogde
belasting voor deelnemende patiënten. Patiënten hebben de keuze of zij deel
willen nemen aan de aanvullende aanvullende onderzoeken middels endoscopieën en
tumor/poliepbiopsie. De risico's van deze vrijwillige onderzoeken zijn gering.
Voor patiënten met hoge risico poliepen zullen in plaats van een keer per 2
jaar de endoscopische onderzoeken eenmalig al na 12 maanden herhaald worden of
dan wel een magneet resonans enteroclyse verricht worden.