Een in meerdere locaties uitgevoerd open-label, Fase 3b onderzoek bij één groep voor de bepaling van de effecten van de overschakeling van Flolan® naar ACT 385781a bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie

1.1 Pulmonaire arteriële hypertensie
Pulmonaire arteriële hypertensie (PAH) is gekenmerkt door pulmonaire arteriële
vasoconstrictie en vasculaire remodeling resulterend in progressieve toename
increase van pulmonaire arteriële druk (mPAP) en pulmonaire vasculaire
weerstand (PVR), uiteindelijk leidend tot rechter ventrikel falen en dood.
PAH is gedefiniëerd als een gemiddelde pulmonaire arteriële druk > 25 mm Hg en
een pulmonaire capillaire wedge druk (PCWP) * 15 mm Hg [Badesch 2009]. Indien
onbehandeld is de prognose voor PAH patiënten zeer slecht; onbehandelde
patiënten hebben een mediane levensverwachting van 2.8 jaar vanaf diagnose
[D*Alonzo 1991]. Huidige goedgekeurde behandelingen zijn prostanoiden,
endothelin receptor antagonisten (ERAs), en fosfodiesterase-5 inhibitors
(PDE-5). De pathofysiologie van PAH omvat verschillende pathways, die beïnvloed
zijn door vele overlappende secundaire boodschapper systemen. Vasoconstrictie,
obstructieve remodeling van de pulmonaire vaatwand, ontsteking, en trombose van
de pulmonaire arteries worden bevorderd door activatie van deze pathways, en
leiden tot verhoogde PAP en PVR, en uiteindelijk rechter ventrikel falen.

1.2 Prostacyclin pathway
Patiënten met PAH tonen een tekort aan prostacycline (PGI2; IP) en PGI2
synthase, wat leidt tot de hypothese dat de PGI2 pathway een gunstig doelwit
zou kunnen zijn voor IP receptor agonisten. PGI2, een metaboliet van
arachidonzuur, wordt aangemaakt door zowel endotheel als gladde spiercellen in
de vasculatuur en is een krachtige endogene vasodilator en inhibitor van
bloedplaatjesaggregatie en gladde spiercelproliferatie, omwille van zijn
activiteit op deIP receptor [O*Grady 1980]. Verschillende geneesmiddelen die op
de IP receptor werken, zijn reeds goedgekeurd voor de behandeling van PAH. De
eerste was epoprostenol, goedgekeurd in 1995 voor gemodificeerde New York Heart
Association (NYHA) Functionele klasse III-IV idiopathische PAH (IPAH) en PAH
geassocieerd met sclerodermie,en toonde een verbetering van de
inspanningstolerantie en de overleving in IPAH [Barst 1996]. Goedgekeurde
prostacycline analogen zijn onder meer: intraveneuze prostacycline
(epoprostenol natrium-of Flolan), subcutaan, intraveneus of inhalatie
treprostinil natrium (Remodulin®), en inhalatie iloprost (Ventavis®).

1.3 ACT-385781A (Epoprostenol for injection, EFI)
ACT-385781A (Epoprostenol for injection, EFI = Epoprostenol voor injectie) een
nieuwe formulering met dezelfde werkzame stof als Flolan. De nieuwe formule
bevat het weglaten van natrium chloride, de vervanging van mannitol door
sucrose, de vervanging van L-glycine door
L-arginine, en een hogere pH.

- Voor de beoordeling van de verandering in de cardiale hemodynamica vanaf de
uitgangswaarde tot 3 maanden na de overschakeling van Flolan op Epoprostenol
voor injectie (vertaling van de naam van het geneesmiddel: Epoprosenol for
injection = EFI )bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH).
- Voor de beoordeling van de veiligheid en tolerantie van de overschakeling van
Flolan op Epoprostenol voor injectie bij patiënten met PAH .
- Voor de beoordeling van de verandering vanaf de uitgangswaarde tot 3 maanden
na de overschakeling van Flolan op Epoprostenol voor injectie wat betreft de
capaciteit voor lichaamsbeweging, NT-proBNP-niveau, Borg-dyspneuscore en de
NYHA-functiecategorie (New York Heart Association).
- Voor de beoordeling van de tevredenheid met de behandeling (overeenkomstig de
verkorte TSQM-9 (vragenlijst over tevredenheid met de behandeling met
medicatie)) vóór en na de overschakeling van Flolan op Epoprostenol voor
injectie

Multicenter, open-label (één groep), Fase 3b onderzoek

Dit is een prospectieve, multicenter, single-arm, open-label, fase 3b onderzoek om de effecten te kunnen beoordelen van de van de overgang van Flolan naar EFI bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Tussen de 25 en 35 patiënten zullen worden geëvalueerd voor 90 dagen behandeling. De studie omvat de volgende opeenvolgende periodes die in totaal tot ongeveer 104 dagen van de deelname aan het onderzoek: > > Screening periode: tot 14 dagen voorafgaand aan deze studie. > > Behandeling periode: van de omschakeling van Flolan EFI (dag 1) tot het einde van de studie behandeling (dag 90 of vroegtijdige beëindiging).

Risico's van het onderzoeksgeneesmiddel: Met het onderzoeksgeneesmiddel en de
procedures gaan risico's en ongemakken gepaard. Er is kans dat u bijwerkingen
ervaart van het onderzoeksgeneesmiddel. De bijwerkingen zijn onbekend en werden
nog niet bestudeerd. Verwacht wordt echter dat de risico's van EFI
vergelijkbaar zijn met die van Flolan®. De vaakst gemelde bijwerkingen van
Flolan® tot op vandaag zijn opvliegingen, hoofdpijn, misselijkheid, braken,
hypotensie (lage bloeddruk), angstgevoelens (zenuwachtigheid), pijn op de
borst, duizeligheid, bradycardie (trage hartslag), buikpijn, pijn in de spieren
en botten, pijn in de kaken, buikloop, en griepachtige symptomen
Deze bijwerkingen kunnen optreden bij de medisch aanbevolen dosis die in dit
onderzoek wordt gebruikt. Momenteel nog onbekende complicaties en bijwerkingen
van EFI zijn mogelijk. U wordt tijdig ingelicht als er nieuwe informatie over
EFI beschikbaar wordt die belangrijk kan zijn voor uw beslissing om uw deelname
aan dit klinisch wetenschappelijk onderzoek voort te zetten.

Als u andere bijwerkingen of tekenen van een allergische reactie (bv. opzwellen
van het gezicht of de tong, huiduitslag, jeuk) opmerkt terwijl u EFI gebruikt,
of als u zich zorgen maakt over een van de bovenstaande bijwerkingen, stel dan
uw arts op de hoogte.

Risico's van bloedafname: Tijdens het onderzoek zullen er 2 bloedstalen worden
afgenomen voor een test. Risico's van bloedafname zijn onder meer tijdelijk
ongemak door de i.v. katheter in uw arm, zwelling rond de plaats waar de i.v.
katheter is ingebracht en, in zeldzame gevallen, een infectie. De
standaardvoorzorgen zullen worden genomen om deze complicaties te vermijden.

Bij een rechterhartkatheterisatie wordt een dunne, buigzame slang in een ader
in uw arm, hals of lies ingebracht. De slang volgt dan de bloedstroom in het
hart naar de hoofdslagader van uw longen en kan daar worden gebruikt om de druk
in de longslagader te meten. Mogelijk wordt de slang via röntgenopnamen
gevolgd. Doorgaans veroorzaakt deze procedure meer ongemak dan pijn. De
procedure wordt meestal uitgevoerd terwijl u wakker blijft, omdat uw arts uw
medewerking nodig heeft. Rechterhartkatheterisatie kan met bijwerkingen gepaard
gaan. Lichte, plaatselijke bijwerkingen zijn onder meer blauwe plekken of
hematoom, zwelling en een infectie. Soms hebben patiënten een irriterend gevoel
in de borst. Minder vaak wordt dit als pijn ervaren en het is doorgaans niet
schadelijk. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn onder meer
hartritmestoornissen, lage bloeddruk, bloeding, algemene infectie, klaplong of
bloedstolsels, soms gevolgd door obstructie van een slagader. Zoals bij elke
procedure waarbij het hart betrokken is, kunnen complicaties in zeldzame
gevallen fataal zijn. Uw arts zal de risico's van de rechterhartkatheterisatie
met u bespreken.

Andere geneesmiddelen en EFI: Voordat u de behandeling begint, moet u uw arts
vertellen welke geneesmiddelen u gebruikt of onlangs hebt gebruikt. Dit geldt
ook voor geneesmiddelen zonder voorschrift, aangezien sommige middelen een
wisselwerking met EFI kunnen hebben. Het is vooral belangrijk om uw arts in te
lichten als u een van de volgende inneemt: diuretica, bloeddrukverlagers of
andere vaatverwijders, zoals calciumkanaalblokkers of converterend-enzymremmers
(voor behandeling van hoge bloeddruk), bloedplaatjesaggregatieremmers,
antistollingsmiddelen of niet-steroïdale ontstekingsremmers.

Als u duizelig wordt terwijl u EFI inneemt, mag u niet autorijden of geen
werktuigen of machines bedienen.