Pilotstudie naar het effect van verlaging van fosfaatspiegels middels fosfaatbinders op Fibroblast Growth Factor 23 en vaatwandfunctie bij patiënten met chronisch nierfalen stadium 3

Patiënten met een chronische nierinsufficiëntie hebben een hoog risico om te
overlijden aan een cardio-vasculaire ziekte. Deze patiënten hebben vaak ook
veel traditionele risicofactoren zoals hypertensie, diabetes en dyslipidemie.
Na correctie voor deze risicofactoren blijft er een verhoogd risico. Er is dus
sprake van een additief risico dat nog niet verklaard is. Zeer mogelijk speelt
het het calcium-fosfaatmetabolisme een belangrijke rol in de verklaring
hiervan. Zowel het calcium, als het fosfaat en het PTH, hebben een U-vorm curve
in relatie met mortaliteit.

FGF23 (Fibroblast growth factor 23) staat sinds kort in de belangstelling als
een hormoon met een sleutelfunctie in de calcium-fosfaathuishouding. FGF23
zorgt voor minder fosfaat reabsorptie in de nier door verminderde expressie
van de natrium- fosfaat co-transporters in de proximale tubulus van het nefron.
FGF23 heeft daarnaast ook een effect op de productie het actieve vitamine D
(1,25 dihydroxyvitamine D). Via inhibitie van het enzym 1-alfa- hydroxylase
wordt er minder 1,25 dihydroxy vitamine D gevormd waardoor er minder calcium
wordt opgenomen in de darm. Verder verhoogd FGF23 de expressie van
24-hydroxylase, het enzym dat de vitamine D metabolieten verder afbreekt
waardoor er in toenemende mate een viamine D tekort onstaat. Een vitamine D
tekort is geassocieerd met achteruitgang van de functie van bloedvaten.

FGF23 is verhoogd bij patiënten met chronische nierschade. Bij patiënten die
hemodialyse ondergaan blijkt het een onafhankelijke risicofactor voor
cardiovasculaire sterfte. Met dit onderzoek willen we kijken of er met
fosfaatbinders een verlaging van FGF23 te bewerkstelligen is. Recent is in
dierexperimenteel onderzoek aangetoond dat het FGF23 te verlagen is door het
geven van fosfaatbinders. Daarbij willen we ook onderzoeken of dit na een korte
behandeling ook al enig effect heeft op de vaatwandfunctie.
Wij hopen met dit onderzoek een begin te maken met beïnvloeding van factoren
die de prognose van patiënten met een chronische nierziekte negatief
beïnvloeden. Als dit pilot-onderzoek onze hypothese bevestigd, is in de
toekomst een groter prospectief gerandomiseerd onderzoek mogelijk om te kijken
het reduceren van FGF23 ook leidt tot verlaging van cardiovasculaire
morbiditeit en een betere overleving.

Zoals eerder genoemd is FGF23 is onafhankelijk geassocieerd met
cardiovasculaire uitkomst. Deze associatie blijft bestaan ook na correctie voor
fosfaat en ook bij patiënten die behandeld worden met actief vitamine D
(Gutierrez et al NEJM 2008). Als er derhalve een link bestaat tussen FGF-23 en
cardiovasculaire uitkomst, is er een mechanisme nodig om dat te kunnen
verklaren. Wij hypothetiseren dat FGF-23 mogelijk een direct effect heeft op
vaatwandfunctie. Dit kan direct zijn, via invloed op het lokale vitamine D
metabolisme (immers in de vaatwand bestaat ook activatie van vitamine D,
mogelijk geremd door FGF-23) of via de FGF receptor op de humane vaatwand.
Middels het meten van Pulse Wave Velocity (PWV) willen we deze hypothese
onderzoeken.

Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie stadium 3 wordt onderzocht of
het gebruik van orale fosfaatbinders het FGF23 kan verlagen.
Secundair eindpunt is het effect van FGF23 op de de functie van bloedvaten te
meten met Pulse wave velocity.

Onderzoeksopzet:
Pilot onderzoek waarin 20 patiënten met chronisch nierfalen stadium3 (eGFR
30-60 ml/min/1,73 m2) met een hoog-normaal serum fosfaat behandeld zullen
worden met sevelamer-carbonate (Renvela®) 2,4 gram, in te nemen bij de
maaltijd gedurende 8 weken. Patiënten gebruiken in die tijd hun eigen dieet.
Aan patiënten op de polikliniek nefrologie wordt gevraagd om mee te werken aan
dit onderzoek.

Bij de patiënten zal een aantal maal bloed worden afgenomen en een aantal maal
Pulse wave velocity gemeten worden. Ook wordt deze patiënten gevraagd een
aantal maal 24 uurs urine te sparen.

Metingen:
Het onderzoek duurt twaalf weken waarbij de patiënten acht weken behandeld
worden met de fosfaatbinder. De twee weken voor starten van de behandeling en
de twee weken wash-out periode dienen als controle van de behandeling omdat dit
onderzoek geen placebo arm heeft.

-Bloedafname en urine onderzoek:
Twee weken en direct voor de start met fosfaatbinders en direct na de 8 weken
behandeling met Sevelamer (Renvela) en twee weken na het stoppen hiervan.

-Bepalingen serum:
kreatinine, ureum, kalium, fosfaat, PTH, calcium, c-terminale FGF23, 25-hydroxy
vitamine D, 1,25-dihydorxy vitamine D,PTH

-Bepalingen in 24 uurs urine:
fosfaat, calcium, kreatinineklaring, ureum, totaal eiwit/ micro-albumine

-Eén röntgenfoto (laterale buikoverzicht) in de periode voor aanvang
behandeling. Dit ter evaluatie van eventuele calcificatie van de aorta.

De dosering van de fosfaatbinder die patiënten krijgen is in eerste instantie
via een standaard dosering (2maal per dag). Het serum fosfaat bij patiënten met
stadium 3 chronische nierinsufficiëntie is in de regel normaal of licht
verhoogd.
Na één week behandeling zal het serum fosfaat nog eens gemeten worden.
Afhankelijk hiervan zal de dosering van de fosfaatbinder Sevelamer aangepast
worden. Het streven is om het serum fosfaat niet lager te laten dalen dan de
ondergrens van normaal.

PWV (Pulse wave velocity):
Vier metingen in totaal. Twee metingen in de twee weken voor start met de
behandeling met fosfaatbinders en twee metingen direct aansluitend aan de 4
weken behandeling. Deze meting zal per keer een half uur tot een uur tijd in
beslag nemen. Omdat dit onderzoek geen controle groep heeft dienen de 2 weken
voor de behandeling en de twee weken wash-out periode als controle van de
gevonden waarden.

Het onderzoek zal drie maanden duren.
In deze drie maanden zal er 5 keer 2 buisjes (van 6 ml) bloed afgenomen worden
en de patiënten wordt gevraagd om 4 keer 24-uurs urine te sparen.
Verder moeten de patiënten 8 weken twee maal daags een medicijn te gebruiken
(poeder voor suspensie) met de naam Renvela. Fosfaatbinders kunnen vaak
maag-darm klachten geven zoals misselijkheid, braken, pijn in de bovenbuik of
obstipatie. Verder soms dyspepsie, flatulentie of diarree. Zeer zelden (<
0,01%) zijn darmobstructie, ileus en subileus waargenomen.
Daarnaast zal er vier maal een *Pulse Wave Velocity* gemeten worden. Dit is een
soort bloeddrukmeting op verschillende plaatsen in het lichaam. Dit onderzoek
is pijnloos en neemt per keer een half uur tot één uur tijd in beslag.
De conventionele röntgenfoto (laterale buikoverzicht) geeft een
stralingsbelasting. Overigens is deze stralingsbelasting zeer licht. In
vergelijking; de jaarlijkse blootstelling aan natuurlijke bronnen ligt tussen
de 2 en 5 mSv. De kans op sterfte aan kanker door straling wordt geschat op 0,1
(tien procent) per sievert (GR91). Deze waarde geldt voor een hoge
stralingsdosis die in korte tijd wordt ontvangen en voor een bevolking met een
doorsnee leeftijdsverdeling. Voor een lage dosis of een laag dosistempo wordt
een overschattingsfactor (1,5 à 2,5) toegepast. Daar- mee wordt een
sterfterisicogetal tussen 0,04 en 0,07 per sievert verkregen (dat is 0,00004
tot 0,00007 per milliSievert). Voor jongeren is dit getal groter dan gemiddeld,
voor personen van middelbare leeftijd kleiner.