Bepaling van de veiligheid en effectiviteit van de behandeling met AMG 827 bij patiënten met de ziekte van Crohn op de lange termijn

De ziekte van Crohn is een chronisch terugkerende ontstekingsziekte van het
maag-darmkanaal, hoewel er patiënten zijn bij wie de ziekte voortdurend actief
is. De oorzaak van de ziekte van Crohn blijft onbekend.
De ziekte van Crohn treft van tijd tot tijd het maagdarmkanaal van maag tot
anus, maar de ziekte is voornamelijk gelokaliseerd in de ileus en het colon,
alleen in de dunne darm of alleen in het colon. De ziekte van Crohn treedt op
in alle leeftijdsgroepen, met een hogere incidentie bij de jongere populatie;
er is geen duidelijk verschil tussen mannen en vrouwen. De incidenties van de
ziekte van Crohn bij volwassenen is gerapporteerd als tot ongeveer 8 op de
100.000 personen per jaar, met de hoogste gemelde incidenties van ontstaan bij
volwassenen in Spanje (Saro Gismera et al, 2000), Zweden (Lapidus et al, 2006),
en het Verenigd Koninkrijk (García Rodríguez et al, 2005).
In studies is verhoogde mortaliteit gebleken bij patiënten met de ziekte van
Crohn (Duricova et al, 2009), alsmede een negatieve impact op hun dagelijks
leven.
De medische behandeling die in de klinische praktijk wordt gebruikt, omvat
aminosalicylaten, corticosteroïden, immunomodulatoren, antibiotica en
biologische therapieën; ook voedingsondersteuning speelt een rol (Lichtenstein
et al, 2009). Als medische behandeling geen succes heeft of gepaard gaat met
bepaalde complicaties, is chirurgie geïndiceerd. Als gevolg van therapeutisch
falen en ernstige bijwerkingen van huidige therapieën zijn alternatieven nodig.
De klinische hypothese in deze studie is dat AMG 827 goed wordt verdragen bij
uitgebreide dosering gedurende tot 132 weken (ongeveer 2,5 jaar).

1.1 Veiligheid
Beoordelen van de veiligheid van langdurige blootstelling met AMG 827 bij
proefpersonen met de ziekte van Crohn
1.2 Werkzaamheid
* Beoordelen van de werkzaamheid van AMG 827 zoals gemeten door de
Harvey-Bradshaw Index (HBI) en de Crohn*s Disease Activity Index (CDAI)
* Beoordelen van de handhaving van het effect zoals gemeten door de HBI en CDAI
Werkzaamheidsanalyses zullen de uitgangswaarde van studie 20090072 gebruiken
voor primaire analyses maar zullen ook veranderingen vanaf de uitgangswaarden
onderzoeken van 20100008.
1.3 Overige
* Beoordelen van de verandering van EQ-5D vanaf de uitgangswaarde op alle
gemeten tijdpunten
* Bepalen van de proportie proefpersonen die anti-AMG 827 antilichamen
ontwikkelt
* Beoordelen van het effect van behandeling op ontstekingsmarkers (C-reactief
eiwit [CRP]) op tijdpunten gemeten na de uitgangssituatie
* Beoordelen van de farmacogenetische eigenschappen van AMG 827 met langdurige
toediening

Deze studie is een open-label extensie van fase 2 studie 20090072 bij
proefpersonen met de ziekte van Crohn. Alle proefpersonen krijgen 350 mg AMG
827 intraveneus elke 4 weken. De proefpersonen zullen ca. 132 weken
participeren in de studie totdat de onderzoeker aanraadt om te stoppen, omdat
Amgen aanraadt te stoppen, totdat de proefpersoon besluit te stoppen om welke
reden dan ook of todat er een administrtatieve beslissing wordt genomen om de
studie te stoppen voor welke reden dan ook, inclusief maar niet gelimiteerd tot
geen bewijs of onvoldoende aangetoonde effectiviteit in studie 20090072.

350 mg AMG 827 wordt intraveneus toegediend op dag 1 en om de 4 weken daarna (week 4, 8, 12, etc). Elke dosering zal bestaan uit 5 vials AMG 827.

Proefpersonen moeten de eerste 10 weken elke 2 weken en daarna elke 4 weken
naar het ziekenhuis komen. Sommige proefpersonen moeten een PPD test ondergaan.
Voor de PPD test is een SC injectie noodzakelijk. Er zijn extra bloedafnames
indien een proefpersoon een positieve bloedtest heeft op antilichamen tegen AMG
827 (tot een negatief resultaat). Indien ANC <1500 cells/uL is, zijn mogelijk
extra bloedafnames noodzakelijk. De onderzoeksmedicatie wordt toegediend via
een infuus van tenminste 30 min. Mogelijk moet een quantiferontest worden
gedaan ,waarvoor ook een extra bloedafname is vereist. De belasting en de
risico's voor de proefpersonen zijn gering. Toediening van de
onderzoeksmedicatie, de injectie voor de PPD test en quantiferon test (indien
van toepassing) en de bloedafnames zullen alleen worden gedaan door ervaren en
geschoold personeel. Toediening van de onderzoeksmedicatie zal altijd
plaatsvinden onder supervisie van de hoofdonderzoeker of een sub onderzoeker.
Als een proefpersoon een positieve bloedtest heeft op antilichamen tegen AMG
827 gedurende de studie, kan de proefpersoon worden gevraagd om nog een of
meerdere malen naar het ziekenhuis terug te komen voor bloedonderzoek totdat de
proefpersoon geen positief onderzoeksresultaat meer heeft. Dit betekent extra
bloedafnamen.

Indien tijdens week 2, 6 of 10 ANC < 1500 cells/uL, is een nieuwe CBC
noodzakelijk in week 3, 7 of 11; dat betekent een extra bloedafname van ca. 2
mL.

AMG 827 wordt toegediend op dag 1 (baseline), week 4 en elke 4 weken daarna. de
dosis van AMG 827 (70 mg per mL verpakt in 1 mL vials voor eenmalig gebruik)
zullen worden toegediend door een IV ifuus. Voor elke dosering worden 5 vials
gebruikt met AMG 827. Proefpersonen ontvangen 350 mg AMG 827 per infuus.

Als de proefpersoon participeert tot en met het laatste bezoek, zijn er 37
bezoeken van gemiddeld 2 uur elk en 38 bloedafnames (per keer ca. 13 mL).

De infusies met AMG 827 en de bloedafnames brengen risico's met zich mee.
Echter, toediening van studiemedicatie en afnemen van bloed zal alleen worden
gedaan door geschoold en ervaren personeel, waarmee deze risico's tot een
minimum kunnen worden beperkt.
De toediening van elk onderzoeksproduct houdt een algemeen risico op
bijwerkingen in. Omdat AMG 827 een onderzoeksproduct is, zijn niet alle
mogelijke bijwerkingen bij de mens bekend. Er is altijd een mogelijkheid van
een allergische reactie op een geneesmiddel.
De bijwerkingen zijn gemeld na gebruik van AMG 827: roodheid op de
injectieplaats, jeuk of algemene reactie, hoofdpijn.
Neutropenie is gezien bij laboratoriumtests voor een aantal proefpersonen bij
AMG 827 studies.
Het is mogelijk dat de proefpersonen na het krijgen van AMG 827 antilichamen
aanmaken tegen AMG 827.

De proefpersonen worden gevraagd om vagenlijsten in te vullen (HBI en EQ-5D) en
een dagboeg bij te houden, volgens de flowchart op pagina 54 van het protocol.
De CDAI zal door betrokken medewerkers worden ingevuld; de patiënt zal hiervoor
worden gëinterviewd.

Alle patiënten krijgen AMG 827 en kunnen baat hebben van de behandeling.