Hartritme variabliliteit bij mensen met pre klinische artitis en patienten met reumatoide artritis

Reumatoide Artritis en Pre-Klinische Artritis
Reumatoide artritis (RA) is een chronische systemische ontstekingaandoening,
waarbij specifieke auto-antilichamen gevonden kunnen worden in het bloed jaren
voordat RA klinisch bevestigd wordt. Deze auto-antilichamen, IgM reumafactor
(RF) en anti-citrullinated protein antibodies (anti-CCP) worden voor het eerst
waargenomen gemiddeld 5 jaar voor de eerste klinische symptomen verschijnen.
Mensen met deze specifieke auto-antilichamen hebben 40-70% kans op het
ontwikkelen van RA binnen 5 jaar. Histologische studie bij vroege RA patienten
hebben laten zien dat alle kenmerken van chronische synoviale ontsteking reeds
aanwezig zijn in klinische onstoken gewrichten en dat uitgebreide ontsteking
ook gevonden wordt in klinisch niet betrokken gewrichten. Daarnaast, een
percentage van de RA patients hebben reeds tekenen van gewrichtsdestructie op
het moment van diagnose. Concluderend kunnen we zeggen, dat deze gegevens een
sterk bewijs geven dat vroege RA eigenlijk reeds een chronische synovitis
betreft en dat klinische verschijnselen en symptomen pas na vele jaren op een
pre-klinische fase volgen. Patienten in een pre-klinische fase zitten,
gekenmerkt door positieve IgM-RF en/of anti-CCP en artralgieen worden huidig
vervolgd in het PRAIRI en pre-synoviomics cohort op de afdeling Klinische
Immunologie en Reumatologie, Academisch Medisch Centrum (AMC) Amsterdam.

Autonome dysfunctie bij Reumatoide Artritis
Het is bekend dat een deel van de patienten met actieve RA een autonome
dysfunctie heeft, dit is een disbalans tussen een parasympathisch en
sympathisch zenuwstelsel. Hart ritme variabiliteit (HRV) is een gevalideerde
methode om autonome disbalans te detecteren. RA patienten
hebben een verhoogde sympathische en een verlaagde parasympathische controle
over het hart, dit wordt weergegeven in een verlaagde HRV. Een hoge
variabiliteit in het hartritme is een goed teken en wordt gevonden bij gezonde
personen met een goed functionerend autonoom zenuwstelsel.

HRV kan gemeten worden met een 24-uurs Holter electrocardiogram (ECG), waarna
de hartslag (R-R interval) variatie wordt geanalyseerd in twee domeinen, het
tijds- en frequentie domein. Analyse in het tijdsdomein bevat onder andere de
standaard deviatie van het gemiddelde van R-R intervallen (SDNN), dit geeft de
balans van het autonome zenuwstelsel weer. Daarnaast wordt gekeken naar het
percentage van R-R intervallen die meer dan 50 milliseconden van elkaar
verschillen (pNN50), dit is een maat voor de parasympatische activiteit. Binnen
het frequentiedomein worden R-R intervallen geanalyseerd met behulp van
spectrum analyse, dit geeft uiteindelijk de parameters 'hoge frequentie' (HF)
en 'lage frequentie (LF). HF wordt gezien als marker voor parasympatische
activiteit en LF is voornamelijk een marker voor sympatische activiteit. The
LF/HF ratio is een maat voor sympathovagale balans.
Om de te testen of het autonome zenuwstelsel nog goed in staat is om zich aan
te passen aan een veranderde situatie, zal de deelnemers gevraagd worden om van
liggende naar staand positie te gaan gedurende de HRV-meting. Deze
orthostatische stress zal het autonome zenuwstelsel van een parasympatische
balans door het platliggen verschuiven naar een sympatische balans van het
staan.

HRV als biomarker
Wij kunnen voor dat HRV gebruikt zal kunnen worden in de klinische praktijk als
maat voor de eventuele ontwikkeling van RA. Wij veronderstellen dat mensen met
pre-klinische artritis een lagere HRV zullen hebben dan gezonde vrijwilligers,
maar nog altijd een hogere HRV dan patienten met RA, waarvan bekend is dat hun
HRV significant verlaagd is ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Het
vervolgen van mensen met pre-klinische artritis zal ons inzicht geven in de
verandering van HRV na verloop van tijd in relatie tot de activiteit en
eventuele progressie van artritis.

Dag en Nacht HRV
De invloed van het autonome zenuwstelsel op HRV veranderd gedurende 24 uur.
Gedurende de slaapperiode heeft het parasympatisch zenuwstelsel de overhand,
wat wordt weergegeven door een verhoogd HRV. HRV is verlaagd als men wakker is.
Het is bekend dat bij RA patienten het sympatische zenuwstelsel overgeactiveerd
is en dat zij een lager HRV hebben ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Wij
willen onderzoeken of RA patienten een natuurlijke verandering in dag en nacht
HRV laten zien of dat de sympatische invloed op het hart niet afneemt gedurende
de nacht en zodoende dat de HRV onveranderd blijft gedurende 24 uur.

Neuroendocriene hormonen
In de afgelopen decennia toenemende literatuur is verschenen ten aanzien van de
rol van neuroendocriene hormonen bij autoimmuunziekten als reumatoïde artritis
(RA). Eén van de belangrijkste reden is dat de laatst genoemde ziekte met name
bij vrouwen voorkomt en dat hormonen hierbij een belangrijke rol spelen. Ook is
een duidelijk toename in ziekteacitiviteit bij vrouwen welke net zijn bevallen
en borstvoeding geven. Dit werd verklaard door de hogere prolactinespiegels in
het bloed. Recent is in onze groep de aandacht gevestigd op onder meer
prolactine, een van de neuroendocriene hormonen, welke een immuunmodulerende
rol zou spelen in reumatoïde artritis. Uit de eerste resultaten blijkt dat de
prolactinereceptor verhoogd aanwezig is in het gewrichtsmembraan bij patiënten
met RA. Bovendien lijkt een verhoogde prolactine spiegel in het bloed te
correleren met een aantal prognostische kenmerken als reumafactor en respons op
therapie. Om verdere uitspraken te kunnen doen over de mogelijke rol van
prolactine, wellicht als biomarker zou deze aanvullende bepalingen van immense
waarde zijn voor de toekomst van deze patiëntengroep.

Met de opzet van deze study willen we de volgende drie onderzoeksvragen
beantwoorden:

1. Het bepalen van de basale hart ritme variabiliteit (HRV) van mensen met
pre-klinische artritis, patienten met actieve RA en gezonde vrijwilligers. Dit
om te onderzoeken of mensen met pre-klinische artritis net als RA-patienten een
verlaagd HRV hebben, dit in tegenstelling tot gezonde vrijwilligers.

2. Onderzoeken of HRV een maat zou kunnen zijn om te voorspellen of
pre-klinische artritis zich zal ontwikkelen in RA.

3. Onderzoeken of er een verschil is in dag/nacht autonoom ritme (met HRV te
meten) tussen RA en gezonde vrijwilligers.

Bezoeken aan de poli-kliniek 'Klinische immunologie en Reumatologie':

Mensen met pre-klinische artritis zullen vervolgd worden in deze studie en op
drie momenten worden gezien:
a. Baseline visite: als mensen last hebben van artralgieen en positief zijn
voor anti-CCP of IgM-reumafactor
b. Visite 2: Op het moment dat mensen met pre-klinische artritis voor het eerst
een gezwollen en pijnlijk gewricht hebben.
c. Visite 3: Op het moment dat mensen met pre-klinische artritis voldoen aan de
ACR-criteria voor RA of na 5 jaar vervolgen.

De belasting voor de deelnemer in deze studie is minimaal. Het betreft naast
een 24-uurs Holter-meting, een bloedafname en maximaal 6 bezoeken aan het
ziekenhuis.
Er is geen langdurig nadelig effect te verwachten van de Holter-registratie of
de bloedafname.