Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in fase 3 van siltuximab (anti-IL-6 monoklonaal antilichaam) of placebo in combinatie met VELCADE en dexamethason voor de behandeling van patiënten met recidiverend of resistent multipel myeloom

Preklinisch en voorlopig beschikbaar klinisch onderzoek ondersteunt de
combinatie siltuximab, VELCADE en dexamethason in deze patiëntenpopulatie.
Daarenboven is siltuximbab veilig bevonden wanneer gegeven in combinatie met
VELCADE/melfalan/prednison.
De therapie VELCADE+ lage dosis dexamethason geselecteerd als vergelijking is
een veel gebruikte standaardtherapie voor recidiverend en refractair multipel
myeloom . Deze therapie laat een aangroeiend voordeel zien tov enkel VELCADE
als therapie.
VELCADE+ lage dosis dexamethason wordt goed verdragen in doseerregimes die
langer duren dan 1 jaar continue behandeling. Hierbij worden ook studies in
rekening gehouden waar VELCADE als re-treatment wordt gegeven aan patiënten
die voordien een respons hadden.
Deze studie is opgemaakt om een volledige evaluatie te maken van de ratio
voordeel/risico van siltuximab wanneer toegevoegd aan de standaardtherapie
VELCADE+ lage dosis dexamethason.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is te bepalen of er een verbetering
is in progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) wanneer
siltuximab wordt toegevoegd aan VELCADE®*(bortezomib) en dexamethason bij
patiënten met recidiverend of resistent multipel myeloom.
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn de evaluatie van de
veiligheid, aanvullende maatregelen met klinische voordelen, door de patiënt
gemelde resultaten (PRO's, patient-reported outcomes), farmacokinetiek van
dexamethason en siltuximab, antilichamen tegen siltuximab (immunogeniciteit),
verkenning van biologische merkers en gezondheidseconomische resultaten.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch
onderzoek in fase 3. Ongeveer 500 patiënten met recidiverend of resistent
multipel myeloom worden 1:1 gerandomiseerd op siltuximab, VELCADE en
dexamethason of placebo, VELCADE en dexamethason. Het primaire eindpunt is PFS
volgens de Criteria van de European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) (Blade et al, 1998). De eindanalyse van het primaire eindpunt PFS wordt
uitgevoerd wanneer 312 voorvallen (progressie van de ziekte of dood)
geregistreerd zijn. De eindanalyse van algemene overleving wordt uitgevoerd na
280 geregistreerde sterfgevallen. Naar verwachting zal dat plaatsvinden na
ongeveer 5 jaar van het begin van de eerste patiënt met de
onderzoeksbehandeling.
De farmacokinetiek van dexamethason alleen met VELCADE toegediend, en in
combinatie met VELCADE en siltuximab zal worden bepaald bij ongeveer 60
patiënten (ongeveer 30 per behandelingsarm) in geselecteerde klinische centra.
Circulerende multipel myeloomcellen (CMMC) worden geëvalueerd bij minstens 200
patiënten in geselecteerde klinische centra.
Een onafhankelijke comissie voor opvolging van de gegevens (IDMC) wordt opgezet
voor continu toezicht op de veiligheid van de patiënten gerekruteerd voor dit
onderzoek.

Ongeveer 500 patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd met behulp van een IVRS in 1 van de volgende blinde behandelingsarmen: •>Arm A: Siltuximab, VELCADE en dexamethason - om de 21 dagen herhaald - Siltuximab: 11 mg/kg, IV infusie over 1 uur, dag 1 - VELCADE: 1,3 mg/m2 IV push, dagen 1, 4, 8, 11 voor cycli 1 tot 8; dan dagen 1 en 8 voor cyclus 9 en later - Dexamethason: 20 mg oraal, de dag van en de dag na toediening van VELCADE •>Arm B: placebo, VELCADE en dexamethason - om de 21 dagen herhaald - Placebo: 1 uur durende IV infusie, dag 1 - VELCADE: 1,3 mg/m2 IV push, dagen 1, 4, 8, 11 voor cycli 1 tot 8; dan dagen 1 en 8 voor cyclus 9 en hoger - Dexamethason: 20 mg oraal, de dag van en de dag na toediening van VELCADE. De behandelingsarmen zullen niet gekruist mogen worden.

Duur van deelname aan het onderzoek
Selectieperiode: De selectie moet optreden binnen 21 dagen vóór de eerste
toediening van onderzoeksmiddel.

Behandelingsperiode: De behandeling wordt volgehouden tot progressie van de
ziekte, dood, onaanvaardbare toxiciteit ondanks dosisaanpassingen of uitstel
van toediening, of intrekking van toestemming voor de onderzoeksbehandeling,
wat het eerst optreedt. De patiënten die een bevestigde CR bereiken moeten ten
minste 2 aanvullende cycli van het toegewezen behandelingsschema krijgen.

Follow-upperiode: Alle patiënten ondergaan controlebezoeken na 4 weken (bezoek
aan het einde van de behandeling), 8 weken en 12 weken na de laatste toediening
van onderzoeksmiddel, en daarna volgt om de 3 maanden een opvolging voor
overleving tot het einde van onderzoek. Voor patiënten die stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel voordat de aandoening progresseert, moeten de evaluaties
voortgezet worden zoals gepland tot bevestiging van progressie van de ziekte,
dood, het begin van een nieuwe behandeling voor multipel myeloom, intrekking
van toestemming voor deelname aan het onderzoek, of het einde van onderzoek,
wat het eerst optreedt. Patiënten met progressie van de ziekte moeten opgevolgd
worden voor latere behandelingen tegen multipel myeloom en overleving.

Definitie van einde van het onderzoek: Het onderzoek zal eindigen op het
tijdstip van de eindanalyse, dit is na registratie van 280 overlijdens. Naar
verwachting zal dat ongeveer 5 jaar na het begin van de eerste patiënt met de
onderzoeksbehandeling plaatsvinden. Patiënten die baat hebben bij de
behandeling (volledig respons [CR] of partiële respons [PR]) aan het einde van
het onderzoek kunnen in aanmerking komen voor toediening van siltuximab in een
afzonderlijk protocol.

Voor het risico: kijk bij punt E 9