Een open label exploratieve studie ten behoeve van het vinden van de juiste dosis en pharmacokinetisch onderzoek met verschillende dosering van bumetanide voor de behandeling van neonatale convulsies met off-patent medicatie.

Perinatale asfyxie komt voor bij ongeveer 20 per 1.000 levend geborenen. Een
deel van deze pasgeborenen ontwikkelen het beeld van neonatale encephalopathie,
of hypoxisch ischaemische encephalopathie (HIE) welke een belangrijke oorzaak
is van perinatale mortaliteit (60% van de perinatale mortaliteit), en
uiteindelijke ernstige neurologische schade (Volpe, 2008). De incidentie van
HIE is ongeveer 2-3/1000 pasgeborenen in de Westerse wereld, maar veel hoger in
de derde wereld. De prognose varieert enorm, en hangt af van de ernst van de
klinische encephalopathie, en varieert van milde prikkelbaarheid tot een diep
coma. Convulsies zijn het belangrijkste symptoom van HIE, en EEG studies hebben
aangetoond dat veel babies met asfyxie convulsies hebben die onopgemerkt
blijven (subklinisch) en vaak niet reageren op de gangbare anti-epileptica.
Data van zowel humane als dierexperimentele studies suggereren dat convulsies
schade veroorzaken door verergering van neonatale HIE. In een recente studie
bij voldragen pasgeborenen met schade op basis van HIE bleek dat convulsies
onafhankelijk geassocieerd waren met de ernst van de convulsies (Miller et al.,
2002).
Langdurig bestaande convulsies zijn geassocieerd met cerebrale hypoxie en
veranderingen in de cerebrale bloeddoorstroming (Boylan 1999).
Deze bevindingen steunen de hypothese die gebaseerd is op data van
dierexperimenteel onderzoek, dat neonatale convulsies niet alleen een uiting
zijn van acute ischaemische hersenschade, maar ook kunnen leiden tot een
toename van weefselschade (Wirrell et al., 2001) en ondersteunen het concept
dat effectieve behandeling van neonatale convulsies acute hersenschade kan
beperken.
Fenobarbital blijft over de hele wereld het middel van eerste keus als
antiepilepticum voor de behandeling van neonatale convulsies ondanks dat het
effect beperkt is gebleken (< 50%). Pasgeborenen met neonatale convulsies
hebben een slechte prognose voor de latere psychomotore ontwikkeling. Daarnaast
is er ook bewijs dat fenobarbital zelf een negatief effect kan hebben op de
psychomotore ontwikkeling en kan leiden tot additionele schade door een toename
in verlies van neuronen (apoptosis).
Over de hele wereld heeft onderzoek naar een betere behandeling van neonatale
convulsies een hoge prioriteit. Wij stellen hier voor om het gebruik van
bumetanide te testen bij pasgeborenen bij wie de convulsies niet reageren op 1e
lijn medicatie (fenobarbital). Wij weten dat de prognose voor deze groep
kinderen slecht is. Vandaar het belang van een trial met nieuwe medicatie,
gebaseerd op de huidige kennis verkregen bij basaal onderzoek. Onze research
group heeft uitgebreide ervaring met het doen van onderzoek op het gebied van
neonatale convulsies en de behandeling van deze groep kinderen. Alle centra
zijn in staat om continue EEG registratie te begruiken om het effect van de
gebruikte anti-epileptica goed te kunnen beoordelen.
De resulaten van dit onderzoek moeten leiden tot betere zorg voor pasgeborenen
met neonatale convulsies met daarbij een betere psycho-motore ontwikkeling.

Het doel van het onderzoek is het verkrijgen van data voor de optimale
dosering, veiligheid en pharmacokinetiek van bumetanide wanneer dit middel
wordt gegeven als een add-on behandeling van convulsies bij voldragen
pasgeborenen met hypoxisch ischemische encephalopathie (HIE). Bumetanide zal
worden gegegeven in een dosering oplopend van 0.05 to 0.3 mg/kg toegevoegd aan
de standaard behandeling (fenobarbital). De studie zal uit twee delen bestaan:
Deel 1:het vinden van de juiste dosis (dose-finding) en bevestiging dat het
werkzaam is (confirmatory stage) en deel 2: pharmacokinetische (PK) studie van
de optimale dosering. Dit deel van de studie zal ook bekijken of een groter
gerandomiseerd onderzoek mogelijk is (RCT, NEMO2).

Primaire doel

Deel 1
• Bepalen van de optimale dosering van bumetanide, hetgeen gebruikt wordt als
aanvullende behandeling van neonatale convulsies naast fenobarbital. Deze
optimale dosis zal die dosis zijn die de maximale reductie geeft van het aantal
neonatale convulsies bij een acceptabel veiligheids profiel, indien gebruikt
als adjuvante therapie ten tijde van de tweede dosis fenobarbital, in > 50% van
de patienten

Deel 2
• Vaststellen van de pharmacokinetiek van bumetanide wanneer de optimale dosis
als aanvullende behandeling naast fenobarbital wordt gegeven voor neonatale
convulsies waarbij de eerste gift fenobarbital alleen onvoldoende effect heeft.

Secondaire doel

• Beoordelen van de haalbaarheid van een studie met bumetanide voor behandeling
van neonatale convulsies bij babies met HIE en convulsies die niet voldoende
reageren op toediening van fenobarbital alleen.
• Het beoordelen of bumetanide het gebruik van rescue
medicatie vermindert
• Het beoordelen van bumetanide als diureticum in babies
met HIE

Dit multicenter onderzoek zal uit twee delen bestaan: Deel 1: het vinden van de
juiste dosering (dose-finding) en deel 2: een pharmacokinetiek studie (PK) van
de juiste dosering

Het vinden van de juiste dosering zal worden verricht gebruik makend van de
"continual reassessment method" met behulp van de "Bayesian sequential design".
Vier verschillende doses zullen worden getest ( 0.05, 0.1, 0.2, 0.3 mg/kg)
gevolgd door 3 giften met dezelfde dosis als de eerste gift met een interval
van telkens 12 uur. Effectiviteit van de gebruikte medicatie zal worden
beoordeeld met behulp van het continue EEG.

Als de "seizure burden" (totale duur van de aanvallen) niet met ten minste 80%
afneemt na de eerste gift bumetanide, kan een ander medicament worden
toegediend, maar niet eerder dan 2 uur na de toediening van de eerste dosis van
bumetanide. Ïndien zogenaamde "rescue medication" (aanvullende medicatie)
noodzakelijk is, dan is het aan het centrum waar het kind is opgenomen, welke
medicatie wordt gegeven. Hierbij wordt de voorkeur gegeven aan het gebruik van
midazolam of lidocaine. Alleen in het geval dat er sprake is van een status
epilepticus, mag de "rescue"medicatie eerder gegeven worden.
Doordat er een vrij lage incidentie is van hypoxisch ischemische
encephalopathie met daarbij optreden van convulsies is het nodig om kinderen in
meerdere centra te recruiteren, vandaar dat er sprake zal zijn van een
multicenter studie.

Bepaling van de grootte van de studiegroep (Sample Size Determination)

De kinderen zullen in 9 Europese centra worden gerecuiteerd (Utrecht,
Rotterdam, Cork, Uppsala, Stockholm, Paris, London, Leeds, Helsinki)
• Fase 1 (Vinden van de juiste dosering): 24 patienten
• Fase 2 (pharmakokinetiek): 25 patienten

Bij het bepalen van de juiste dosering, zullen er cohorten worden gemaakt van 2
opeenvolgende patienten, die dezelfde dosering krijgen toegediend, bepaald door
de statisticus gebaseerd op de resultaten van de voorgaande cohorten. Het
eerste eindpunt waarbij wordt gekeken naar de effectiviteit van bumetanide, zal
bepaald worden door een afname van de convulsies van >= 80%. Deze afname wordt
beoordeeld aan de hand van het EEG in uur 3 en 4 na eerste toediening van
bumetanide vergeleken met een tijdsperiode van 2 uur onmiddelijk voorafgaand
aan de eerste gift bumetanide.
Een "decision rule"" zal worden gebruikt voor het starten van de trial zodat
zal worden voorkomen dat patienten worden blootgesteld aan bijwerkingen,
gebaseerd op bevindingen bij een vorige cohort patienten.
Tijdens de pharmacokinetiek studie krijgen de patienten bumetanide toegediend
in een optimale dosering, zoals deze werd vastgesteld ten tijde van de
"dose-finding"studie.

Opzet van de studie Vinden van de juiste dosering Het primaire doel van de trial is onderzoek te doen naar de effectiviteit en veiligheid van vier verschillende doseringen van bumetanide (0.05 -0.3 mg/kg). Er zal gebruik worden gemaakt van een "dose-finding" gecombineerde phase I/IIa studie op basis van een :"open sequential trial". De respons van de patient en of de patient het medicament in deze dosering goed verdraagt, zal bepalend zijn voor de dosering die aan de volgende groep patienten wordt toegediend. De studie zal bestaan uit sequentiele behandeling van groepen van 2 patienten tot een totaal aantal van tenminste 24 patienten is bereikt. De eerste groep zal met de eerste dosering worden behandeld (i.e. 0.05 mg/kg), de dosering die aan de daaropvolgende groepen zal worden gegeven, zijn gebaseerd op de resultaten van de vorige groep (model estimates of the dose-efficacy and dose- toxicity relationships). Bij elke gebruikte dosering, zullen data worden ingevoerd in een computerprogramma, waarbij er een analyse wordt gedaan naar zowel de effectiviteit en de veiligheid van de gebruikte dosering. Het doel is dat de studie is beeindigd voordat het van te voren vastgestelde aantal van 24 kinderen is bereikt , indien alle gebruikte doseringen een effectiviteit hebben die lager is dan de het vooropgestelde doel, en/of alle doseringen een toxiciteit hebben die hoger ligt dan is veroorloofd. Een onderliggend mathematisch model bepaalt de waarschijnlijkheid van de respons als een onafhankelijke functie van de dosering (O>Quigley et al. 2001, Zohar and O>Quigley 2006). Welke dosering wordt gegeven wordt bepaald via een eCRF gebaseerd op de bevindingen(veiligheid en effectiviteit) van voorgaande patienten. Dit betekent dat het van essentieel belang is dat de gegevens over effectiviteit en veiligheid voor alle patienten direct ingevoerd worden. Om ervoor te zorgen dat dit proces goed verloopt, zal er automatisch een email worden verzonden via de server (ClinInfo) wat de huidige dosering is en wat de volgende dosering zal zijn gebaseerd op de gesimuleerde hypothese.

Alle kinderen die participeren in de studie worden op de neonatale intensive
care afdeling opgenomen met monitoring (bewaking) van vitale functies, zoals
ademhaling, pols en bloeddruk. EEG zal ook continue worden verricht om de
hersenactiviteit continue te meten. Vergeleken met de huidige zorg, zal er geen
additionele monitoring worden gebruikt en ook geen additionale invasieve
testen. Bloedafnames worden gedaan uit een arterielijn, aangezien alle kinderen
die met HIE en/of neonatale convulsies deze ,tijdens opname op de neonatale
intensive care, standaard in situ hebben. Dit betekent dat de bloedafnames voor
de studie niet invasief zijn voor de patient. De hoeveelheid bloed die wordt
afgenomen is klein ( 4x 0,5 ml) bij deze voldragen kinderen. Het totale volume
dat zal worden afgenomen zal daarom niet leiden tot een extra bloedtransfusie.
Het medicament dat wordt gebruikt, wordt voor een andere indicatie reeds bij
pasgeboren kinderen gebruikt als een diureticum, met name in Amerika. De
volgende bijwerkingen zijn bij volwassenen beschreven
• spierkrampen (bij 1.1% van behandelde patienten)
• Duizeligheid (1.1%)
• Hypotensie (0.8%)
• Hoofdpijn (0.6%)
• Misselijkheid (0.6%)
• Encephalopathie bij patienten met aanwezige leverziekte (0.6%)
• Dehydratie
• Tachycardie

Cave: beoordeling vd symptomen welke hierboven worden genoemd zijn bij neonaten
beperkt tot te kwantificeren symptomen: i.e. dehydratie en secundaire
hypotensie en tachycardie.