Protocol I2I-MC-JMMC(a), fase1/ gerandomiseerd fase 2 study ter evaluatie van LY2603618 in combinatie met Gemcitabine in patienten met pancreas kanker

Achtergrond
Pancreaskanker is de vierde grootste veroorzaker van kankersterfte in de
Verenigde Staten (Landis et al. 1999). In 2007 werd voorspeld dat ongeveer
33.370 mensen zullen sterven aan pancreaskanker in de Verenigde Staten (NCCN
2007). Ondanks beschikbare behandelmodaliteiten zal slechts 1% tot 4% van alle
patiënten met pancreaskanker een overleving van 5 jaar behalen. Vandaar dat
incidentie en mortaliteit bijna identiek zijn (Evans et al. 1997). Overleving
op de lange termijn is beperkt tot die patiënten met resectabele ziekte die
pancreaticoduodenectomie ondergaan. Recentelijk is bewezen dat het incorporeren
van adjuvante behandeling met gemcitabine na radicale resectie de
overlevingstijd verlengt bij deze subset patiënten (Oettle et al, 2007). Helaas
presenteert meer dan 80% van de patiënten zich met irresectabel lokaal
geavanceerde of metastatische ziekte omdat de symptomen zich meestal pas laat
ontwikkelen.

Gemcitabine is tegenwoordig de therapeutische standaard voor lokaal geavanceerd
en metastatisch pancreaskanker in de Verenigde Staten en Europa. Voor de
registratie-studie werd een dosering van 1,000 mg/m2 wekelijks gebruikt
gedurende maximaal 7 weken gevolgd door infusies op Dag 1, 8 en 15 elke 4
weken. In de klinische praktijk wordt gemcitabine eenmaal per week toegediend
gedurende 3 weken, gevolgd door één week rust tijdens iedere cyclus gedurende
de studie, zonder de initiële behandeling van maximaal 7 weken (Tandem 2000).
Gemcitabine wordt nu gebruikt als de referentietherapie voor de behandeling van
pancreaskanker in bijna alle gerandomiseerde klinische studies, waaronder ook
studies die gehouden worden door concurrerende famaceutische bedrijven en
coöperatieve groupen over de hele wereld. Er zijn voorbeelden van grote Fase 3
studies waar gemcitabine in the controle- arm toegediend is op Dag 1, 8 en 15
om de 28 dagen zoals in de voorgestelde controle-arm in Fase 2 van JMMC. Een
voorbeeld is de gerandomiseerde Fase 3 studie van de Oosterse Coöperatieve
Oncologie Groep (ECOG) naar gemcitabine plus 5-FU versus gemcitabine onder 327
patiënten met geavanceerd pancreaskanker (163 in de combinatie-arm en 164 in de
monotherapie- arm) (Berlin et al. 2001).In deze studie werd gemcitabine tevens
eenmaal per week toegediend gedurende 3 weken, gevolgd door één week rust
tijdens iedere cyclus gedurende de studie. Mediane overlevingstijd was 6.7
maanden voor patiënten in de combinatie-arm en 5.4 maanden voor patiënten in de
monotherapie-arm (p=0.11, log-rank test). In een andere recente studie werd
willekeurig toegewezen aan patiënten met geavanceerd adenocarcinoom van de
pancreas om ofwel gemcitabine 1,000 mg/m2 en cisplatine 50 mg/m2 te ontvangen,
toegediend op Dag 1 en 15 van een cyclus van 4 weken of uitsluitend gemcitabine
in een dosering van 1,000 mg/m2 op Dag 1, 8, en 15 van een kuur van 4 weken. De
effectiviteit en toxiciteit van de controle-arm was gelijkwaardig aan wat
gerapporteerd was in de cruciale studie met wekelijks gemcitabine gedurende 7
weken (Heinemann et al. 2006).

Het primaire doel van het Fase 2-gedeelte van de studie is om te bepalen of de
Algehele Overleving (OS) van patiënten met irresectabel pancreaskanker in
Stadium II-IV na toegediende combinatietherapie van LY2603618 en gemcitabine
hoger is dan de OS van monotherapie met gemcitabine.

De secundaire doelen van Fase 2 zijn:
* Om verder het veiligheids-en toxiciteitsprofiel van LY2603618 te
karakteriseren wanneer toegediend na gemcitabine en om dit te vergelijken met
het veiligheidsprofiel van gemcitabine monotherapie in de populatie met
geavanceerd pancreaskanker.
* Om een schatting te maken van andere tijd-tot-gebeurtenis variabelen, zoals
PFS en de responsduur. Om te onderzoeken met welk percentage de tumorgrootte en
responsduur veranderen. Om te onderzoeken met welk percentage de tumorgrootte
verandert na 8 weken en hoe dit in relatie staat tot OS.
* Om de responssnelheid te documenteren volgens Respons Evaluatie Criteria voor
Vaste Tumoren (RECIST).
* Om de farmacokinetica te evalueren van de combinatie van gemcitabine,
deoxydifluorouridine
* (dFdU) en LY2603618.
* Om biomarkerrespons geassocieerd met de combinatie LY2603618 en gemcitabine
vast te stellen:
* Incorporatie van nucleoside-analogen (bijvoorbeeld gemcitabine) in het DNA
van perifere bloedcellen.
* Detectie van p53 in tumorweefsel.
* Detectie van gefragmenteerd cytokeratine 18 gesplitst op Asp396 (M30
neo-antigeen).
* Om binnen elke behandelgroep de evolutie van CA19.9 te onderzoeken bij
patiënten met pancreaskanker en haar relatie met effectiviteitsparameters.
* Om de farmacogenetica te onderzoeken van polymorfismen van het
geneesmiddelmetaboliserend en *transporterend enzym (DMET) en de
relatie hiervan met het PK profiel, veiligheid en
effectiviteit.
* Om een exploratieve bepaling uit te voeren van QTc.

Voor de definities van *deelnemen* en *toelaten* wordt verwezen naar de
Afkortingen- en Definitiestabel aan het begin van dit protocol. De
I2I-MC-JMMC-studie is een open-label, multi-centrum, zonder placebo-controle
Fase 1-studie die vervolgd wordt met een gerandomiseerde Fase 2-studie met
i.v.-toediening van LY2603618 in combinatie met gemcitabine versus gemcitabine
monotherapie. Fase 1 zal patiënten bevatten met vaste maligniteit die naar alle
waarschijnlijkheid geen baat zullen hebben bij goedgekeurde therapieën, en die
in aanmerking komen voor behandeling met gemcitabine. Het onderzoek kan in Fase
2 uitsluitend aangeboden worden aan patiënten met een eerste presentatie van
geavanceerd of metastatisch adenocarcinoom van de pancreas of een recidief
ervan, die verkiesbaar geacht worden om chemotherapie met gemcitabine te
ontvangen.

Het Fase 2-gedeelte is een 2:1 gerandomiseerde open-label studie met 2 armen
van LY2603618 in combinatie met gemcitabine vs. uitsluitend gemcitabine (Zie
Figuur JMMC.2). JMMC zal in totaal ongeveer 125 patiënten bevatten met ongeveer
26 patiënten toegelaten in Fase 1 en 99 patiënten toegelaten in Fase 2.
Het is de bedoeling dat alle patiënten 2 therapeutische cycli ontvangen (8
weken) en daarna worden geëvalueerd op ziekteprogressie. De onderzoeker en
Lilly-arts zullen samen besluiten welke patiënten die geen progressie hebben
vertoond tijdens behandeling zullen mogen doorgaan met de studie zolang die
patiënt er baat bij heeft, of totdat aan één van de stopcriteria van de studie
wordt voldaan (zie Onderdeel 4.3). Patiënten moeten aan het einde van elke 2
cycli geëvalueerd worden om vast te stellen of die patiënt nog steeds baat
heeft bij de therapie alvorens additionele therapeutische cycli te ontvangen.
Alle patiënten die tot de studie worden toegelaten (Fases 1 en 2) zullen
gemcitabine ontvangen 1000 mg/m2 in een i.v. infusie van 30 minuten, eenmaal
per week (Dag 1, 8, en 15) gedurende 3 achtereenvolgende weken gevolgd door 1
week rust; met herhaling om de 28 dagen (3 toedieningssessies per cyclus).
Patiënten die toegelaten zijn tot de experimentele arm (Arm A) in Fase 2 zullen
hun dosis LY2603618 ontvangen zoals bepaald is in Fase 1 en in diezelfde
sequentie. Patiënten die toegelaten zijn tot de controle-arm (Arm B) in Fase 2
zullen uitsluitend gemcitabine 1000 mg/m2 ontvangen volgens hetzelfde
wekelijkse schema.

Het Fase 2-gedeelte is een 2:1 gerandomiseerde open-label studie met 2 armen van LY2603618 in combinatie met gemcitabine vs. uitsluitend gemcitabine (Zie Figuur JMMC.2). JMMC zal in totaal ongeveer 125 patiënten bevatten met ongeveer 26 patiënten toegelaten in Fase 1 en 99 patiënten toegelaten in Fase 2. Het is de bedoeling dat alle patiënten 2 therapeutische cycli ontvangen (8 weken) en daarna worden geëvalueerd op ziekteprogressie. De onderzoeker en Lilly-arts zullen samen besluiten welke patiënten die geen progressie hebben vertoond tijdens behandeling zullen mogen doorgaan met de studie zolang die patiënt er baat bij heeft, of totdat aan één van de stopcriteria van de studie wordt voldaan (zie Onderdeel 4.3). Patiënten moeten aan het einde van elke 2 cycli geëvalueerd worden om vast te stellen of die patiënt nog steeds baat heeft bij de therapie alvorens additionele therapeutische cycli te ontvangen. Alle patiënten die tot de studie worden toegelaten (Fases 1 en 2) zullen gemcitabine ontvangen 1000 mg/m2 in een i.v. infusie van 30 minuten, eenmaal per week (Dag 1, 8, en 15) gedurende 3 achtereenvolgende weken gevolgd door 1 week rust; met herhaling om de 28 dagen (3 toedieningssessies per cyclus). Patiënten die toegelaten zijn tot de experimentele arm (Arm A) in Fase 2 zullen hun dosis LY2603618 ontvangen zoals bepaald is in Fase 1 en in diezelfde sequentie. Patiënten die toegelaten zijn tot de controle-arm (Arm B) in Fase 2 zullen uitsluitend gemcitabine 1000 mg/m2 ontvangen volgens hetzelfde wekelijkse schema.

Vanaf 17 november 2009 is LY2603618 toegediend geworden aan 50 patiënten met
kanker waarbij er van 44 patiënten tot 02 oktober 2009 gegevens beschikbaar
zijn omtrent de ongewenste bijwerkingen; er is daarom heel beperkte
veiligheidsinformatie beschikbaar voor LY2603618 bij mensen, en het meerendeels
van de risico*s is gebaseerd op dierstudies.
Risico*s en Onaangename Ervaringen Geassocieerd met LY2603618
LY2603618 is een geneesmiddel dat ontworpen is om samen te werken met andere
chemotherapeutische (antikanker) middelen die DNA beschadigen (het gedeelte van
de cel dat alle genetische informatie bevat. LY2603618 onderbreekt de
capaciteit van de tumorcel om beschadigd DNA te repareren of celgroei te
veranderen na behandeling met een ander antikanker middel. Het effect van het
antikanker middel wordt naar verwachting vermeerderd wanneer LY2603618
toegediend wordt samen met het andere antikanker middel. Het is ook mogelijk
dat de toxiciteit van het andere antikanker middel zal toenemen wanneer het
wordt toegediend samen met LY2603618.
Van de 50 patiënten aan wie LY2603618 was toegediend, hebben eenendertig
patiënten LY2603618 ontvangen in combinatie met pemetrexed. Negentien
patiënten ontvingen LY2603618 in combinatie met gemcitabine.
Tot 17 november 2009 hebben eenentwintig patiënten gebeurtenissen gehad die
voldeden aan de criteria voor serieuze bijwerkingen (hospitalisatie,
levensbedreigende of andere serieuze redenen). Van de 21 patiënten, zijn er
17patiënten behandeld met LY2603618 in combinatie met pemetrexed. Bij 6 van de
17patiënten die behandeld zijn met de combinatie van LY2603618 en pemetrexed,
waren de gebeurtenissen mogelijk gerelateerd aan LY2603618 en pemetrexed
volgens hun studie-arts. Bij de combinatie van LY2603618 met pemetrexed, had
1patiënt een longonsteking (pneumonie). Een tweede patiënt had een verlaging
van witte en rode bloedcellen en voelde zich moe. De derde patient had een
allergie-achtige reactie tijdens de toediening van LY2603618, wat een gevoel
gaf van niet in staat zijn lucht in de longen te krijgen en een stijging van
bloeddruk en hartslag. Een vierde patient had diarree die 2 wekenlang duurde.
De vijfde patient had koorts en een daling van rode bloedcellen en
bloedplaatjes. De zesde patiënt werd gehospitaliseerd met een lage
darmbloeding. Deze patiënt had ook een afname van witte en rode bloedcellen
en bloedplaatjes. Vanaf 02 Oktober 2009, hebben alle 31 patiënten 1 of meer
onaangename ervaringen gehad tijdens toediening van LY2603618 en pemetrexed. De
onaangename ervaringen die door meer dan 10% van de patiënten zijn
gerapporteerd die tenminste één dosis van LY2603618 hebben ontvangen zijn
hieronder weergegeven. Deze ongewenste bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan
LY2603618 en/of pemetrexed, de ziekte, andere medicaties die door de patiënt
zijn ingenomen, of een combinatie van sommige of al deze factoren.
12 tot 17 patiënten rapporteerden:
* Lage aantallen witte bloedcellen wat de kans op infecties kan verhogen
* Misselijkheid
* Zich moe voelen.
8 tot 11 patiënten rapporteerden:
* Lage aantallen rode bloedcellen wat een moe gevoel bij u kan veroorzaken
* Obstipatie
* Diarree of waterige ontlasting
* Braken
* Lage kaliumspiegel in het bloed wat krampen kan veroorzaken of hartproblemen
kan geven
* Koorts
4 tot 7 patiënten rapporteerden:
* Lage aantallen bloedplaatjes wat bloedingen kan veroorzaken en/of blauwe
plekken
* Zich ziek voelen of een onprettig gevoel in de maag hebben
* Opzwellen of het vasthouden van vocht in de armen of benen
* Rillingen of het koud hebben
* Een schimmelinfectie hebben in de mond wat een branderig gevoel of een gevoel
van irrritatie kan geven in de mond of keel
* Verhoogde bloedtest genaamd alkalisch fosfatase wat kan duiden op schade aan
uw lever door de behandeling
* Dehydratie of teveel waterverlies van het lichaam
* Toegenomen hoeveelheid suiker in het bloed
* Laag magnesiumgehalte van het bloed waardoor er spierzwakte in uw spieren kan
ontstaan
* Botspierpijn op de borst die niet geassocieerd is met cardiale pijn of
aandoening
* Rugpijn
* Slechte smaak in de mond waardoor de smaak van eten en drinken kan veranderen
* Beven
* Kortademig voelen
* Een ophoping van vloeistof in de longen
* Huidirritatie
Zeldzame maar serieuze gebeurtenissen die zijn gerapporteerd bij tenminste 1
patient; niet eerder opgesomd (<10%):
* Infusie-reactie die kortademigheid kan veroorzaken, een toegenomen hartslag
en/of verhoogde bloeddruk
* Bloeding in de darmen
Vier patiënten die behandeld zijn met LY2603618 in combinatie met gemcitabine
hadden serieuze ongewenste bijwerkingen; allemaal werden beschouwd als mogelijk
gerelateerd te zijn aan studiebehandeling (LY2603618 en/of gemcitabine) door de
studie-arts. Een van de 3 patiënten die behandeld zijn met LY2603618 en
gemcitabine hadden een reactie gerelateerd aan de infusie tijdens de toediening
van LY2603618 met koud zweet en lage bloeddruk. De tweede patiënt had een
verergering van haar nierfunctie na verschillende infusies met en gemcitabine.
De derde patiënt had een verlaging van witte bloedcellen die geen behandeling
behoefde. Een vierde patiënt had een onprettig gevoel, ontsteking en propjes in
de infusie-ader na het ontvangen van LY2603618.
Vanaf 17 November 2009, zijn negentien patiënten behandeld met LY2603618 en
gemcitabine waarbij de gegevens tot 02 oktober 2009 beschikbaar zijn van 13
patiënten. Deze patiënten hadden 1 of meer onaangename ervaringen. De
onaangename ervaringen die door meer dan 10% van de patiënten zijn
gerapporteerd die tenminste één dosis van LY2603618 hebben ontvangen zijn
hieronder weergegeven. Deze ongewenste bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan
LY2603618 en/of pemetrexed, de ziekte, andere medicaties die door de patiënt
zijn ingenomen, of een combinatie van sommige of al deze factoren.

4 tot 8 patiënten rapporteerden:
* Lage aantallen rode bloedcellen wat een moe gevoel bij u kan veroorzaken
* Misselijkheid
* Zich moe voelen
* Braken
2 to 3 patiënten rapporteerden:
* Lage aantallen witte bloedcellen wat de kans op infecties kan verhogen
* Laag aantal neutrofielen wat de kans op infectie kan verhogen
* Lage aantallen bloedplaatjes wat bloedingen kan veroorzaken en/of blauwe
plekken
* Veranderingen van hartritme waardoor u hartkloppingen kan voelen of het
gevoel kan geven van flauwvallen.
* Diarree of waterige ontlasting
* Obstipatie
* Onaagenaam gevoel in de maag zoals buikpijn, raar gevoel in de maag,
opgeblazen gevoel of een vol gevoel
* Opzwellen of het vasthouden van vocht in de armen of benen
* Rillingen of het koud hebben
* Pijn op de infusieplek
* Botspierpijn op de borst die niet geassocieerd is met cardiale pijn of
aandoening
* Koorts
* Veranderingen van sommige bloedtestwaardes die kunnen duiden op leverschade
door het geneesmiddel
* Verhoogde kreatininespiegel in bloed
* Geen of verminderde eetlust
* Rugpijn
* Hoofdpijn
* Verergering van nierfunctie
* Hoesten
* Kortademigheid
* Rood aanlopen
Zeldzame maar serieuze gebeurtenissen die zijn gerapporteerd bij tenminste 1
patient; niet eerder opgesomd (<10%):
* Infusie-reactie die lage bloeddruk akn veroorzaken, en of koud zweet en/of
een gevoel van duizeligheid
Ontsteking, irritatie, en/of propjes van een vat precies onder de huid vlakbij
de infusieplek
Informatie over ongewenste bijwerkingen bij dieren kan een indicatie geven
mogelijke risico*s voor mensen. Het kan helpen bij uw beslissing om wel of niet
mee te doen aan deze studie.
Dieren die LY2603618 ontvingen lieten schadelijke effecten zien van de volgende
lichaamsdelen:
* Maag en darmen, alwaar microscopische weefselschade werd gezien
* Schade aan de spermavormende cellen in de testikels
* Beenmerg (dat de rode en witte bloedcellen maakt), alwaar er minder cellen
werden gezien om bloedcellen te maken.
* Reversibele toenames van hartslag
De schadelijke effecten bij dieren gebeurden bij hogere doseringen van
LY2603618 dan aan mensen zal worden gegeven.
Daarnaast veroorzaakte LY2603618 schade op de plek van infusie of injectie
alwaar schade werd bemerkt aan het bloedvat en de omringende weefsels in
dierstudies. Deze schade of laesie op de plek van infusie of injectie trad op
in grote vaten waar de lijn was geplaatst. De laesie trad ook op wanneer het
bestanddeel geïnjecteerd werd met gebruikmaking van de smalle aderen in de
dierlijke benen. In een ander experiment veroorzaakte LY2603618 tevens
irritatie van de huid en het weefsel onder de huid wanneer het opzettelijk
geïnjecteerd werd onder de huid buiten de ader om.
Bij de mens zou LY2603618 toegediend kunnen worden door een ader in uw arm te
gebruiken of via een centrale lijn die misschien chirurgisch reeds is geplaatst
in een grote ader van uw lichaam. Wanneer LY2603618 toegediend wordt aan mensen
zal de infusie nagespoeld worden met vloeistof dat geen geneesmiddel bevat. Dit
zal de mogelijkheid van irritatie ten gevolge van LY2603618 reduceren en tevens
voorkomen dat onbedoeld huidcontact plaatsvindt met LY2603618, wat zou kunnen
lekken bij het verwijderen van de naald uit uw arm. Het is mogelijk dat u enig
ongemak ervaart, vorming van bloedpropjes, bloeding, huidirritatie of andere
bijwerkingen gerelateerd aan de infusie. U moet onmiddellijk uw arts op de
hoogte stellen of de verpleegkundige die de infusie verricht als u enig ongemak
bemerkt rondom the injectieplek.
Risico*s voor Mannen
Terwijl u LY2603618 toegediend krijgt:
* Maak niemand zwanger (als u een man bent). Indien u toch iemand zwanger
maakt tijdens uw deelname aan de studie moet u onmiddellijk contact opnemen met
de studie-arts.
Risico*s voor vrouwen
Terwijl u LY2603618 toegediend krijgt:
* Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorzorgsmaatregelen nemen om
zwangerschap te voorkomen. Laboratoriumtesten hebben uitgewezen dat LY2603618
in staat is DNA te veranderen, en daarom kan LY2603618 schade toebrengen aan
een ongeboren kind. U zal gevraagd worden een zwangerschapstest te doen
alvorens de studiemedicatie aan u gegeven zal worden. U moet tijdens uw
deelname aan de studie een effectieve methode gebruiken om zwangerschap te
vermijden. Indien u zwanger raakt zal u niet meer aan de studie mogen deelnemen.
* Stop met borstvoeding (als u borstvoeding geeft aan een baby). Het is niet
bekend of LY2603618 via borstmelk doorgeggeven wordt aan de baby.


Risicoprofiel voor Gemcitabine (LY188011)
Datum Goedkeuring 2007 oktober 24

Vanaf 31 august 2007, zijn wereldwijd naar schatting 2.159.090 patiënten
behandeld geworden met gemcitabine, gebaseerd op de verkoopcijfers ervan. Meer
dan 7000 patiënten werden behandeld in klinische studies die door Lilly zijn
gesponsored waarvan de gegevens opgeslagen worden in de database van het
bedrijf.
Risico*s en Onaangename Ervaringen Geassocieerd met Gemcitabine
Veelvoorkomende ongewenste bijwerkingen die door meer dan 10% van de patiënten
die gemcitabine ontvangen worden gerapporteerd zijn onder andere:
* Misselijkheid en braken (ziek voelen of ziek zijn). Deze effecten zijn
zelden een belemmering voor verdere behandeling met gemcitabine en kunnen
behandeld worden met medicatie.
* Verlaagd aantal witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. Een
afname van witte bloedcellen verhoogt de kans op het ontwikkelen van een
infectie. Een afname van rode bloedcellen (anemie) kan gevoelens van
vermoeidheid veroorzaken. Een afname van bloedplaatjes kan de kans op blauwe
plekken en bloedingen na verwonding verhogen.
* Veranderingen van leverfunctietesten (testen die aantonen hoe goed uw lever
werkt). Deze veranderingen zijn meestal mild en niet progressief en zelden is
het nodig om de behandeling met gemcitabine hierdoor te stoppen.
* Griep-achtige klachten, waaronder koorts, hoofdpijnen, koude rillingen,
spierpijnen, vermoeidheid, zwakte, lethargie, verlies van eetlust, hoesten,
loopneus en zweten.
* Milde effecten op de nieren (bloed of eiwit in the urine); diarree;
allergische huidreactie die vaak gepaard gaat met jeuk; mild haarverlies;
kortademigheid; en vochtophoping (meestal gezien in de vorm van opzwelling van
handen, voeten of het gezicht).
Veelvoorkomende bijwerkingen die gerapporteerd zijn door tussen de 1% en 10%
van patiënten die gemcitabine toegediend kregen zijn onder andere ontsteking
van de slijmvliezen van de mond en keel en verlaagde witte bloedcellen met
koorts.
Tot de niet-veelvoorkomende bijwerkingen die gerapporteerd zijn door tussen de
0.1% en1% van patiënten die gemcitabine toegediend kregen (dat komt neer op
tussen 1 op de 1000 en 1 op de 100 patiënten) behoort een fluitende ademhaling.
Tot de zeldzame bijwerkingen die gerapporteerd zijn door tussen de 0.01% en
0.1% van patiënten die gemcitabine toegediend kregen (dat komt neer op 1 op
de10.000 en 1 op de 1000 patiënten) behoren een snelle of irregulaire hartslag,
verlaagde bloeddruk, ernstige veranderingen van leverfunctietesten (waaronder
veranderingen die geelzucht kunnen veroorzaken), ernstige effecten op de longen
waaronder ademhalingsnood (ernstige moeite met ademhalen), en ernstige effecten
op de nieren, soms leidend tot nierfalen.
Tot de zeer zeldzame bijwerkingen die gerapporteerd zijn door minder dan 0.01%
van patiënten (dat komt neer op minder dan 1 op de 10.000 patiënten) die
gemcitabine toegediend kregen, behoren:
* Hartfalen.
* Ernstige allergische reacties. De symptomen kunnen onder andere zijn:
huidirritatie, veranderde bloeddruk, zwelling en toename van weefselvocht,
toename van hartslag, bemoeilijkte ademhaling en collaberen.
* Ontsteking van bloedvaten en gangreen (afsterven van zachte weefsels ten
gevolge van te weinig bloedtoevoer).
* Ernstige huidreacties, waaronder vervellen van de huid.
Patiënten die reeds eerder radiotherapie hebben gehad kunnen soms voor, tijdens
of na het ontvangen van gemcitabine bijwerkingen ervaren op de
bestralingsplaats.
Veel van de hierboven beschreven bijwerkingen kunnen ervaren worden door
patiënten die andere chemotherapeutische middelen krijgen. Zoals met de meeste
kankerbehandelingen zijn er niet-frequente sterfgevallen geweest ten gevolge
van complicaties gerelateerd aan de chemotherapie bij
patiënten die gemcitabine ontvingen.
Studies bij proefdieren hebben uitgewezen dat gemcitabine de ontwikkeling van
het embryo of de foetus kan beschadigen. Dit houdt in dat het gebruik van
gemcitabine vermeden moet worden bij vrouwen die zwanger zijn en borstvoeding
geven vanwege de potentiële schade aan de foetus.