VERANDERINGEN IN DE STOLLINGSCASCADE BIJ PATIENTEN MET PROGRESSIEVE LEVERZIEKTEN

In Nederland ligt de prevalentie van leverziekten net iets onder de 1%.
Leverziekten leveren in het eindstadium een aantal imponerende
levensbedreigende symptomen op: ascites, varicesbloedingen, icterus en
encefalopathie. Daarbij kunnen er ernstige stoornissen in de hersenfunctie, de
algemene circulatie, nierfunctie en bloedstolling optreden. De prognose van
patiënten met levercirrose en symptomatische complicaties zoals hierboven
beschreven is slecht: 50% van de patienten overlijdt binnen een jaar. Bij
progressie van de leverziekten neemt de aanmaak van stollingsfactoren af in
relatie tot de afname van het functionerend leverweefsel, dit betreft zowel de
aanmaak van pro-coagulanten als de anti-coagulanten door de lever. Dit gaat
gepaard met veranderingen in de activiteit van de bloedstolling en de
fibrinolyse leidend tot ofwel ernstige bloedingen ofwel versnelde
trombosevorming. Op dit moment is het niet duidelijk welke invloed de
verandering van de stollingsfactoren bij cirrose heeft op het bloedingsrisico.
Dit is deels te wijten aan het feit dat er momenteel geen testen beschikbaar
zijn welke de balans tussen pro-coagulante en anti-coagulante factoren in vivo
juist weergeeft. De huidige beschikbare testen (INR, PT, aPTT, AT) maken niet
de volledige activatie van alle factoren uit de stollingscascade inzichtelijk,
waardoor op basis hiervan momenteel, in de praktijk, het bloedings versus
trombose-risico niet goed kan worden ingeschat. In classificaties als de
Child-Pugh en de MELD-score, op basis waarvan ernst en behandelmogelijkheid
worden ingeschaald, worden deze conventionele stollingstesten gebruikt. Gesteld
dat de conventionele testen onbetrouwbaar zijn, kan men ervan uitgaan dat dus
ook de bovengenoemde classificaties geen volledige weergave van de realiteit
geven. Het maken van een Trombine Generatie Curve (TGC) lijkt een
betrouwbaarder inschatting te geven van een mogelijk bloedings- danwel
stollingsrisico. Dit doordat juist het eindproduct, trombine, van de gehele
gecombineerde stollingscascade wordt gemeten in plaats van losse stukken van
deze cascade.

Het doel van het onderzoek is om vast te stellen of de TGC een aanvullende,
eventueel nauwkeuriger, waarde heeft naast bepalen van PT, APTT, INR, AT en de
stolfactoren bij de controle van mogelijke stollingsstoornissen bij patiënten
met een chronische leveraandoening.
Het tweede doel van de studie is het met behulp van de TGC, nader vaststellen
wat in de acute fase van een gedecompenseerde levercirrose gebeurt met de
stollingsfactoren en hun metabolisme, waarbij expliciet gekeken zal worden naar
veranderingen in het bloedings verus trombotisch risico.
Derde doel is het, met behulp van de TGC, nader vaststellen wat in het beloop
van een chronische leverziekte gebeurt met de stollingsfactoren en hun
metabolisme, waarbij expliciet gekeken zal worden naar veranderingen in het
bloedings verus trombotisch risico.

Het betreft een hypothese genererende studie waarbij het eerste deel van de
studie een cross-sectioneel observationeel vergelijkend onderzoek betreft. Een
gezonde populatie, populatie A, zal worden vergeleken met populatie B,
patiënten met een chronische leveraandoening. Bij populatie B wordt tijdens een
controle afspraak op de polikliniek van de Maag-Darm-Leverafdeling de ernst van
de leveraandoening vastgesteld, zoals normaliter ook gedaan wordt in reguliere
diagnostiek en vervolgen van de aandoening. De ernst van de leveraandoening zal
worden bepaald aan de hand van de Child-Pugh score.
Patiënten en gezonde proefpersonen zullen voorafgaand een vragenlijst invullen
om bepaalde confounders, op basis van comorbiditeit, leefstijl en
medicatiegebruik, uit te sluiten. Daarna zal bij beide groepen 50 mL bloed
worden afgenomen, waarna dit bloed gebruikt wordt voor: het maken van een
Trombine Generatie Curve (TGC), trombocytenaggregatie (Multiplate), bepalen
coagulatie parameters (zoals factor II, factor VIII en proteine C). Van beide
groepen zullen de uitkomsten met elkaar vergeleken worden.

Het tweede deel van de studie betreft het longitudinaal in de tijd vervolgen
van enkel de patiënten uit populatie B (6, 12 en 18 maanden) om vast te stellen
of naarmate de leveraandoening in ernst toeneemt, de TGC en de klassieke
stollingstesten verschillende resultaten opleveren. Tijdens het longitudinaal
vervolgen van de patiënten zullen ook, wanneer zij klinisch worden opgenomen
wegens een lever-gerelateerd event (b.v. varicesbloeding), de
stollingsonderzoeken worden ingezet.

Voor patiënten uit populatie A en B zijn de risico`s van het onderzoek gelijk
aan de risico`s van een normale venapunctie, zoals normaliter ook uitgevoerd in
populatie B ter controle van het ziektebeeld. Risico`s zijn: hematoomvorming
en nabloeding op de plaats van de venapunctie.