Een open-label, fase II, multicenter studie, met als doel de werkzaamheid en veiligheid te vergelijken van RAD001 als eerstelijns therapie gevolgd door sunitinib als tweedelijns therapie versus sunitinib als eerstelijns therapie gevolgd door RAD001 als tweedelijns therapie bij de behandeling van patiënten met uitgezaaide niercelkanker.

In de afgelopen vijf jaar is er een dramatische toename te zien geweest van
behandelingsmogelijkheden voor gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC). De
introductie van anti-VEGF-behandelingen zoals sorafenib, sunitinib, bevacizumab
en mTOR-remmers temsirolimus en everolimus hebben het scala aan behandelingen
volledig veranderd. Ondanks deze vooruitgang is gemetastaseerd RCC nog steeds
een fatale ziekte, en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen is nodig ter
verbetering van de uitkomst voor deze patiënten.

RAD001 (everolimus, Afinitor®) is een orale mTOR-remmer. Hij pakt mTOR aan, een
cruciale proteïnekinase bij de regulatie van celgroei, -proliferatie en
overleving. De antikankerwerking ervan is onlangs bevestigd in een
fase-III-onderzoek. In dit onderzoek werd de progressievrije overleving (PFS)
met RAD001 bij patiënten met mRCC dat bij gebruik van sunitinib, sorafenib of
beide is gegroeid, aanzienlijk verlengd vergeleken met placebo (mediane PFS van
4,9 vs. 1,87 maanden).

Sunitinib is een orale multikinaseremmer die zich richt op diverse
receptortyrosinekinasen (PDGFR-*, VEGFR2, c-KIT). In een fase-III-onderzoek
werd de progressievrije overleving met sunitinib aanzienlijk verlengd in
vergelijking met IFN-* bij mRCC-patiënten die nog geen systemische behandeling
hadden gehad (mediane PFS van 11 vs. 5 maanden).

RAD001 en temsirolimus zijn in fase-I-onderzoeken beide gecombineerd met
sunitinib, maar als gevolg van toxiciteit wordt combinatie van deze
geneesmiddelen niet aanbevolen.

RAD001 en sunitinib zijn in fase-II-onderzoeken onderzocht als enkelvoudige
geneesmiddelen voor mRCC-patiënten die eerder zijn behandeld met cytokine. De
gemelde PFS was langer vergeleken met historische controles.

Daarom is het principe van opeenvolgend gebruik van RAD001 en sunitinib
gerechtvaardigd voor onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van beide
geneesmiddelen als eerstelijns- en tweedelijnsbehandeling bij mRCC, en ter
evaluatie van de haalbaarheid van een fase-III-onderzoek naar RAD001 om
aanzienlijke verbetering als eerstelijnsbehandeling aan te tonen ten opzichte
van sunitinib bij patiënten met mRCC.

Ter evaluatie van de kans dat de progressievrije overleving bij
eerstelijnsbehandeling met RAD001 niet onderdoet voor eerstelijnsbehandeling
met sunitinib bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (primair doel).
Daarnaast is het doel de gecombineerde PFS na tweedelijnsbehandeling te
vergelijken, en het veiligheidsprofiel van RAD001 en sunitinib bij zowel
eerstelijns- als tweedelijnsbehandeling te evalueren.

In een niet-geblindeerd internationaal fase-II-equivalentieonderzoek in
meerdere centra zullen patiënten worden gerandomiseerd om ofwel dagelijks 10 mg
RAD001 (onafgebroken) in te nemen, gevolgd door dagelijks 50 mg sunitinib (4
weken wel/ 2 weken niet) of andersom. Patiënten zullen worden gestratificeerd
conform the MSKCC-risicocriteria (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Behandeling met RAD001 en sunitinib dient te worden voortgezet zolang patiënt
geen progressie vertoont en de behandeling in het kader van het onderzoek goed
verdraagt.

Patiënten komen in aanmerking voor de overstap op tweedelijnsmedicatie, maar
zullen die staken ingeval van gedocumenteerde ziekteprogressie of ingeval van
onacceptabele toxiciteit of om een andere reden (bijvoorbeeld, intrekking van
toestemming).

Volwassen patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (histologische of
cytologische bevestiging van het clearcelltype of met een component van het
clearcell- of non-clearcelltype) ongeacht de MSKCC-risicogroep en eerdere
nefrectomie, die niet eerder systemische behandeling voor hun gemetastaseerd
NCC hebben ondergaan.

Patiënten zullen worden geïnstrueerd om 4 weken wel/ 2 weken niet dagelijks een orale dosis 10 mg RAD001 of een orale dosis 50 mg sunitinib in te nemen. De duur van 1 cyclus is 42 dagen.

Na de screeningperiode moeten patiënten elke 1e en 28e dag van elke
behandelingscyclus (eerstelijns- en tweedelijns-), die bestaat uit 42 dagen,
naar het ziekenhuis.
Tumorevaluaties zullen plaatsvinden voor aanvang van de
eerstelijnsstudiemedicatie en elke 12 weken tijdens zowel eerstelijns- als
tweedelijnsbehandeling tot aan ziekteprogressie. Ingeval van staken om redenen
anders dan ziekteprogressie moeten de tumorevaluatie worden voortgezet tot
ziekteprogressie of tot de start van een andere antikankerbehandeling.
Voordat patiënten overstappen op tweedelijnsbehandeling moeten ze de
gespecificeerde nulmetingen herhalen. Nulmeting van de tumorevaluatie voor de
periode van tweedelijnsbehandeling is alleen nodig als de tijd tussen de
laatste tumorevaluatie (die leidt tot documentatie van ziekteprogressie in de
eerste lijn) en start van de tweedelijnsbehandeling langer is dan 35 dagen.
Na voltooiing of staken van eerste- en tweedelijnsbehandeling met de
studiemedicatie zullen alle patiënten terugkomen voor een laatste bezoek in het
kader van het onderzoek.
Patiënten die definitief met het onderzoek zijn gestopt, moeten uit
veiligheidsoverwegingen 28 dagen na de laatste dosis medicatie terugkomen voor
een follow-upbezoek en zullen voor inzicht in de overlevingskans 28 dagen en
daarna elke 2 maanden tot 3 jaar worden gevolgd nadat de laatste patiënt voor
het onderzoek is gerandomiseerd.
Gebruik van RAD001 kan bijwerkingen met zich meebrengen.