Excretie balans, farmacokinetiek en het metabolisme van S 38844 na een eenmalige orale toediening van [14C]-S 38844 aan gezonde mannelijke vrijwilligers.

S 38844 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van hart- en vaat aandoeningen. Het middel heeft als beoogd effect het verlagen
van de hartfrequentie. S 38844 is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is
al eerder aan mensen toegediend.

Primair:
Om te beoordelen na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 75 mg S
38844 met 55 uCi (2.035 MBq) van [14C]-S 38844:
* De excretie balans van de totale radioactiviteit;
* De farmacokinetiek van de totale radioactiviteit in bloed en plasma;
* Het metabolietenprofiel van S 38844 in plasma, urine en feces;
* De farmacokinetiek van S 38844 en zijn metaboliet S 41015 in plasma en urine.

Secundair:
* Om meer informatie over de veiligheid van S 38844 te krijgen;
* Om een **farmacogenetische analyse van genen uit te voeren, gecodeerd voor
eiwitten die betrokken zijn bij absorptie, distributie, metabolisme en excretie
(ADME).

Dit is een fase 1, niet-gerandomiseerd, één centrum, open-label onderzoek in 6
gezonde kaukasische mannelijke vrijwilligers.

De vrijwilligers krijgen S 38844 eenmalig toegediend in de vorm van een spuit
in mond.

Procedures en handelingen

Voor- en nakeuring:
Klinisch laboratorium, volledig lichamelijk- en psychologisch onderzoek,
gewicht, vitale functies (BP, temperatuur en HR), ECG en bijwerkingen; alleen
tijdens de voorkeuring: medische geschiedenis, bloedonderzoek (haematologie,
biochemie) en urine (kwantitatieve chemie) drugstest, HBsAg, anti HCV en
anti-HIV 1/2

Observatie periode:
1 periode in kliniek van Dag -1 tot en met minimaal Dag 9 en maximaal Dag 13 na
toediening van de onderzoeksmedicatie in het klinisch onderzoekscentrum in
Zuidlaren.

Bloedafname:
voor farmacokinetiek van S 38844: 18 veneuze bloedmonsters per vrijwilliger,
voorafgaand aan dosering tot en met 168 uren na dosering, volgens het volgende
schema: 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168
uren na dosering van S 38844 (volume samengevoegd tussen 7 en 41,5 mL,
afhankelijk van afname tijdstip).

Urine afnames:
voor farmacokinetiek van S 38844 voorafgaand aan dosering tot en met 168 uren
na dosering of langer indien nodig volgens het volgende schema:
]-12-0h], ]0-4h], ]4-8h], ]8-12h], ]12-24h], ]24-48h], ]48-72h], ]72-96h],
]96-120h], ]120-144h], ]144-168h]; voor iedere individuele vrijwilliger als
onderdeel van de verlengde periode indien nodig: ]168-192h], ]192-216h],
]216-240h],]240-264h], ]264-288h], ]288-312h], ] 312-336h], ]336-360h],
]480-504h], ]648-672h].

Ontlasting afname:
voor farmacokinetiek van S 38844 voorafgaand aan dosering tot en met 168 uren
na dosering of langer indien nodig volgens het volgende schema:
]-12-0h], ]0-4h], ]4-8h], ]8-12h], ]12-24h], ]24-48h], ]48-72h], ]72-96h],
]96-120h], ]120-144h], ]144-168h]; voor iedere individuele vrijwilliger als
onderdeel van de verlengde periode indien nodig: ]168-192h], ]192-216h],
]216-240h],]240-264h], ]264-288h], ]288-312h], ] 312-336h], ]336-360h],
]480-504h], ]648-672h].

Veiligheid:
bijwerkingen, gedurende het gehele onderzoek;
12-lead ECG in liggende positie en bloeddrukmeting;
Laboratorium onderzoek (haematologie, bloed biochemie, urine biochemie).

Farmacogenetische evaluaties:
Farmacogenetische evaluaties van genen gecodeerd voor eiwitten betrokken bij de
absorptie, distributie, metabolisme en
excretie (ADME): een bloedafname van 2,5-ml voorafgaand aan dosering op Dag 01.

Een enkelvoudige dosering van 75 mg S 38844 als een 20-mL heldere kleurloze oplossing, die oraal zal worden toegediend door middel van een spuit.

Bloedafname, verblijfscanule;
Tijdens dit onderzoek wordt 436 ml bloed afgenomen. Er wordt voor elke periode
1 keer een canule ingebracht en 7 keer bloed afgenomen door een ader aan te
prikken. Bloedafname voor DNA onderzoek; Op Dag 1 zal een bloedmonster worden
afgenomen voor DNA onderzoek. Deelname aan dit deel van het onderzoek is niet
verplicht.

Verzamelen urine en ontlasting:
Urine en ontlasting worden verzameld tot 168 uur na toediening van S 38844 (dus
tot Dag 8), met een mogelijke verlenging tot Dag 29 (672 uur). Voorafgaand aan
dosering zal er referentie monster worden afgenomen voor urine en ontlasting.

Hartfilmpjes (ECG*s):
Er worden regelmatig ECG*s gemaakt: voornamelijk op Dag 0, Dag 1 voorafgaand
aan dosering, 3 en 24 uren na toediening van de onderzoeksmedicatie,
voorafgaand aan vertrek en tijdens de nakeuring.

Bijwerkingen:
In voorgaande fase 1 onderzoeken, werden de algehele veiligheid en
verdraagbaarheid van S 38844 als bevredigend beschouwd bij alle tot nog toe
doseringen en omstandigheden, inclusief een onderzoek met een enkelvoudige
dosering tot 100 mg en een meervoudige dosering van 50 mg tweemaal per dag
toegediend met een duur van 10 dagen. De belangrijkste bijwerkingen die gemeld
zijn waren: verschijnen van spontane lichtflitsen in de ogen, abnormaal trage
hartslag, hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid en stoornissen in het maag- en
darmkanaal.