Gerandomiseerd fase 4 onderzoek ter vergelijking van 2 behandelwijzen met intraveneus temsirolimus bij patiënten met een mantelcel lymfoom dat is teruggekeerd en niet reageert op andere behandeling.

Mantel cel lymfoom (MCL) is een relatief zeldzame lymfoom die goed is voor
ongeveer 8% van alle non-Hodgkin lymfoom (NHL) gevallen.

- MCL heeft een slechte prognose met een relatief korte tijd tot tumor
progressie en in het algemeen een slechte overlevingskans (OS) van ongeveer 3
tot 4 jaar.
- MCL wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van chromosomale translocatie
(11:14), hetgeen resulteert in een overexpressie van cycline D1 messenger
ribonucleïnezuur (mRNA).
- Overdracht van cycline D1 mRNA is gereguleerd bij zoogdieren door rapamycine
(mTOR) kinases.
- De gerandomiseerde fase 3 studie die 2 doseringen van temsirolimus (TEMSR)
vergelijkt toonde een 127% verbetering in progressievrije overleving (PFS)
versus keuze van de onderzoeker, 175 mg intraveneuze (IV) TEMSR die de eerste 3
weken gegeven wordt, gevolgd door 75 mg TEMSR IV wekelijks.
- Terwijl een significante verbetering van de PFS werd waargenomen in de 175/75
mg TEMSR arm, de aanvangsdosering van 175 mg werd in verband gebracht met
aanzienlijk meer voorvallen van bijwerkingen (AE) ten opzichte van de keuze van
de onderzoeker of wat is waargenomen voor TEMSR bij lagere doseringen.
- Een eerdere studie bij gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat TEMSR
gegeven op 25 mg IV geen invloed had op de dispositie van het cytochroom P450
(CYP) 2D6 substraat desipramine, echter geen van deze beoordelingen heeft
plaatsgevonden voor de 175 of 75 mg IV doseringen.
- Deze studie zal de werkzaamheid van geselecteerde parameters schatten alsook
het vergelijken van het veiligheidsprofiel van 175/75 mg
TEMSR versus 75 mg TEMSR bij patiënten met recidiverende, refractair
mantelcellymfoom. Daarnaast worden de mogelijkheden voor TEMSR op de 175 en 75
mg IV doseringen tot dispositie van het CYP2D6 te wijzigen substraat
desipramine in deze patiënten geevalueert.

Primair:
- Schatting van onafhankelijk beoordeelde PFS bij patiënten met recidief of
refractaire MCL.

Secundair:
- Schatting OS.
- Schatting objectief responspercentage (ORR), onafhankelijk en door de
onderzoeker beoordeeld.
- Schatting van door de onderzoeker beoordeeld PFS.
- Beoordelen van de veiligheid, inclusief de bijwerkingen van infectie en
bloedingen.
- Kwantificeer het potentiële effect van TEMSR om de dispositie van
desipramine, een substraat van CYP2D6 metabolisme te wijzigen.

Verkennend:
- Schatting van de duur van de respons en de tijd tot tumor progressie,
onafhankelijk en door de onderzoeker beoordeeld.
- Beoordeling van de farmacodynamische relatie tussen cycline D1 over expressie
en activiteit van TEMSR.

Dit is een fase 4, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie van TEMSR.
Patiënten worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om of een behandeling te
ontvangen van TEMSR 175 mg eenmaal per week gedurende de eerste 3 weken gevolgd
door 75 mg eenmaal per week, of 75 mg TEMSR eenmaal per week. Patiënten zullen
verdeeld naar het histologische subtype van MCL (blastoid vs niet blastoid vs
onbekende histologie). Alle patiënten ontvangen twee 25 mg tabletten
desipramine oraal (of gelijkwaardig, dat wil zeggen een enkele 50 mg orale
dosis van desipramine) 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van TEMSR en een
extra twee 25 mg desipramine tabletten oraal (of equivalent, dwz een enkele 50
mg orale desipramine dosis) additioneel met week 1 van TEMSR dosering.

Evaluatie van het potentieel voor TEMSR tot het wijzigen van de dispositie van
CYP2D6 substraten zal worden bepaald met behulp van een
gerandomiseerd, 1-sequentie, 2-behandelingen ontwerp waarbij de eerste periode
van de behandeling (desipramine alleen) zal worden
beoordeeld als een lead-in met de voorgestelde gerandomiseerde open-label
studie component. De tweede periode van de behandeling begint op onderzoeksweek
1 met de start van TEMSR IV (175 - of 75-mg IV) die gelijktijdig wordt
toegediend met desipramine.

Onderzoeksproduct (en) en toediening: Alle patiënten ontvangen oraal twee 25 mg tabletten desipramine (of equivalent, dwz een enkele 50 mg orale dosis van desipramine) 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van TEMSR en twee extra 25 mg tabletten desipramine oraal (of equivalent, dwz een enkele 50 mg orale desipramine dosis) gelijktijdig met week 1 van de TEMSR dosering. In week 1 van de behandeling met TEMSR, zal desipramine 30 minuten voor aanvang van TEMSR IV infusie worden toegediend samen met een antihistaminicum. TEMSR zal worden gegeven via een intraveneuze infusie eenmaal per week. Patiënten kunnen worden behandeld tot gedocumenteerde progressie, mits TEMSR wordt getolereerd. De IV infusie van TEMSR zal worden toegediend gedurende 30 minuten. Een antihistaminicum (hetzij difenhydramine, 25 tot en met 50 mg of soortgelijke premedicatie) zal worden toegediend ongeveer 30 minuten vóór de start van de infusie. Doseringsaanpassingen en continuatie van dosering zal worden toegestaan voor alle patiënten.

Pagina 17 - 22 van het protocol (Amendment 2, 20 March 2012).