Het effect van 5-ASA en UDCA ter voorkoming van dikke darm kanker bij Colitis Ulcerosa: Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd (voor)onderzoek.

Patiënten met Colitis Ulcerosa hebben een verhoogd risico op het krijgen van
colorectaalcarcinoom (CRC). Door endoscopische screening wordt de kans dat een
maligniteit of voorstadia daarvan, zoals dysplasie, ontstaan niet verlaagd en
een colectomie gaat vaak gepaard met medische complicaties en grote
psychologische gevolgen. Het ontwikkelen van een veilige en effectieve
chemopreventieve behandeling om het algehele risico op het ontwikkelen van een
maligniteit in het colon te verminderen is dus zeer waardevol voor patiënten
met CU.

Door middel van epidemiologische case-control studies zijn er aanwijzingen
verkregen dat regelmatig gebruik van 5-acetylsalicylzuur (5-ASA) de kans op CRC
bij CU verlaagd. Verder is aangetoond in muizen dat 5-ASA en ursodeoxycholic
acid (UDCA) colitis-geassocieerde carcinogenese onderdrukt. Daarnaast laten
twee retrospectieve studies zien dat patiënten met Primaire Scleroserende
Cholangitis (PSC) en CU een significant lager risico hebben op het ontwikkelen
van CRC in vergelijking tot niet met UDCA behandelde patiënten. Een recente
studie met patiënten met IBD en PSC relateert een gecombineerd gebruik van
5-ASA en UDCA aan een nog verdere afname van het risico op het ontwikkelen van
colorectale dysplasie. Aberrant crypt foci (ACF) worden beschouwd als de
vroegste voorstadia van CRC die kunnen worden geïdentificeerd. Recente data
tonen dat het aantal ACF in het rectum van patiënten met CU en dysplasie hoger
is dan dat in patiënten met CU en geen dysplasie, en dat het nog hoger is in CU
patiënten met CRC. Het gebruik van ACF als biologisch eindpunt in plaats van
het aantal CRC gevallen, maakt een kortere studieduur mogelijk waarbij
boverdien meetbare resultaten worden verkregen.
Studies die gebruik maken van CRC cellen of diermodellen van inflammatie hebben
mechanistisch inzicht gegeven in de chemopreventieve eigenschappen van 5-ASA en
UDCA. Wij veronderstellen echter dat het identificeren van genen waarvan de
activiteit wordt beïnvloed in darmslijmvlies van CU patiënten een beter inzicht
zal geven in de mechanismen waarop deze middelen ingrijpen op het ontstaan van
een maligniteit.

1) Het chemopreventieve vermogen van 5-ASA en UDCA bij CU bepalen door het
effect van behandeling met deze middelen op het aantal ACF, hun grootte en het
percentage met dysplasie te bestuderen, vergeleken met placebobehandeling.
2) Inzicht verkrijgen in het mechanisme van de chemopreventieve eigenschappen
van 5-ASA en UDCA door middel van genoom-brede micro-array analyse van mRNA
expressie in normaal darmslijmvlies van CU patiënten voor en na behandeling.
3) Het inzicht in de eerste stappen van de colorectale carcinogenese vergroten
door genoom-brede micro-array analyse van mRNA expressie in dysplastische ACF
en normaal darmslijmvlies van CU patiënten.

In deze pilot-studie zullen de patiënten door middel van randomisatie in 3
behandelgroepen worden verdeeld: placebo (n=15), 5-ASA (n=15) of 5-ASA én UDCA
(n=15). De behandeling zal gedurende 12 maanden plaatsvinden in een
dubbel-blinde opzet. Tijdens colonoscopie bij aanvang van de studie en na 12
maanden behandeling zal het aantal, de grootte en de endoscopische
eigenschapppen van ACF in het rectum en sigmoïd worden bepaald middels "high
magnification chromoendoscopy". Tijdens deze scopieën zullen in het rectum
biopten genomen worden van normale mucosa. Tijdens de colonoscopie na 12
maanden behandeling zullen ook biopten genomen worden van ACF, indien aanwezig.
Voor bepaling van mRNA expressie patroon van dysplastische ACF, zullen de
afwijkende crypten geïsoleerd uit het omliggende normale slijmvlies en stroma
door middel van "laser capture microdissection" (LCM). Genoom-brede mRNA
expressie zal worden gemeten met behulp van Affymetric GeneChips. Van een deel
van de genen, die volgens microarray analyse verschillen in mRNA expressie als
gevolg van behandling en/of neoplastische transformatie, zal worden nagegaan of
dit wordt bevestigd met real-time-PCR.

Er zijn drie onderzoeksgroepen: 1) Deze groep krijgt 5-ASA: 4 g per dag (4 sachets van 1000mg granu-stix) én UDCA 20-25 mg/kg/dag (500mg tabletten) 2) Deze groep krijgt 5-ASA: 4 g per dag (4 sachets van 1000mg granu-stix) en een placebo van UDCA 20-25 mg/kg/dag (500mg tabletten) 5) Deze groep krijgt een placebo van 5-ASA: 4 g per dag (4 sachets van 1000mg granu-stix) én een placebo van UDCA 20-25 mg/kg/dag (500mg tabletten)

In verband met de weinig voorkomende en reversibele vermindering van de
nierfunctie en de mogelijkheid tot het ontstaan van leverfunctiestoornissen
door het gebruik van 5-ASA zal de nier- en leverfunctie regelmatig worden
gecontroleerd. Hiertoe zal 6 maal bloed worden afgenomen.
De proefpersonen zullen tijdens de studieperiode vier maal op de polikliniek
gezien worden en tijdens deze gesprekken zal er naar eventuele bijwerkingen
worden gevraagd.
Patienten dienen in verband met deze studie zes maal extra naar het ziekenhuis
moeten komen: 1 maal voor screening en informed consent, 1 keer voor extra
endoscopisch onderzoek en 4 maal in verband met extra poli controle.

Een colonoscopie is over het algemeen een veilig onderzoek. Het risico op de
weinig voorkomende complicaties neemt niet toe door het tellen van de ACF of
het nemen van biopten.