Een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter studie ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op de LDL-C van AMG 145 in vergelijking met placebo en ezetimibe in combinatie met statinebehandeling bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie (AMG 145 20110115)

AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.
De huidige studie is opgezet om de effecten te beoordelen van een SC toediening
van AMG 145 elke 2 en elke 4 weken, in vergelijking met placebo en ezetimibe,
bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie die
een statine gebruiken.

Primair: Beoordeling van het effect op het percentage verandering van baseline
van LDL-C van SC behandeling met AMG 145 elke 2 en elke 4 weken, in
vergelijking met placebo.
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid. Andere lipiden parameters.
Werkzaamheid in vergelijking met ezetimibe.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebo- en ezetimibecontrole.
Randomisatie naar (open-label) behandeling met:
* Atorvastatine (n=800) (1:1 naar 10 en 80 mg per dag)
* Rosuvastatine (n=600) (1:1 naar 5 en 40 mg per dag)
* Simvastatine (n=300) 40 mg per dag. Afhankelijk van co-medicatie kan dosering
simvastatine lager zijn (zie protocol pagina 38).
Randomisatie binnen de statinegroepen naar (dubbelblinde) behandeling met:
* Atorvastatine (1:1:1:1:2:2):
o Placebo AMG 145 sc elke 2 weken + placebo ezetimibe
o Placebo AMG 145 sc elke 2 weken + ezetimibe 10mg per dag
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken + placebo ezetimibe
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken + ezetimibe 10mg per dag
o AMG 145 140mg sc elke 2 weken + placebo ezetimibe
o AMG 145 420 mg sc elke 4 weken + placebo ezetimibe
* Rosuvastatine (1:1:2:2):
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken
o AMG 145 140mg sc elke 2 weken
o AMG 145 420 mg sc elke 4 weken
* Simvastatine (1:1:2:2):
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken
o Placebo AMG 145 sc elke 4 weken
o AMG 145 140mg sc elke 2 weken
o AMG 145 420 mg sc elke 4 weken

Screeningsperiode van max. 6 weken. Behandelperiode 12weken.
Onafhankelijke DSMB.
Ca 1700 patiënten.

Behandeling met rosuvastatine, atorvastatine of simvastatine plus AMG 145 of placebo (beide laatste eens per 2 of 4 weken). In atorvastatinegroep: AMG-placebo +/- ezetimibe.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Maximale studieduur ca. 20 weken. 6-8 bezoeken. 6x nuchter komen.
Duur ca. 2 uur.
3 SC injecties van 2 ml (placebo) tijdens screening.
6x1 injectie van 2 ml (dosering elke 2 weken) of 3x3 injecties van 2 ml
(dosering elke 4 weken).
Lichamelijk onderzoek 2x.
Bloedonderzoek 6x, 20-30 ml per keer.
Bloedonderzoek voor ontwikkeling biomarkers (60 ml).
Optioneel farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek.
Zwangerschapstest (indien relevant) 5x.
Urineonderzoek 2x
ECG 4x.
Dieetadviezen.