Behandeling van patiënten met laag-risico myelodysplastisch syndroom (MDS) door transplantatie van mesenchymale stromale cellen (MSCs) direct in het beenmerg (een fase I/II studie)

Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een heterogene groep van
beenmergaandoeningen gekenmerkt door bloedarmoede, lage aantallen bloedplaatjes
en/of lage aantallen afweercellen in het bloed. In het beenmerg hebben cellen
kenmerkende vormveranderingen (dysplasie). In Nederland worden ongeveer 500
nieuwe patiënten per jaar gediagnosticeerd. Op basis van het aantal blasten
(hele jonge cellen) in het beenmerg, bepaalde cytogenetische afwijkingen en de
ernst van de mate van tekort aan rijpe cellen in het bloed, kan MDS worden
ingedeeld als hoog-risico of laag-risico. Bij patiënten met hoog-risico MDS
heeft de ziekte de neiging over te gaan in acute myeloïde leukemie (AML). Deze
patiënten worden daarom ook behandeld als AML patiënten. Patiënten met
laag-risico MDS overlijden meestal aan beenmerg falen. Behalve "best supportive
care* (bloedtransfusies, antibiotica), is geen standaard behandeling
beschikbaar voor deze patiënten.
Hoewel de meeste onderzoeken naar MDS zijn gericht op bloedvormende stam- en
voorlopercellen zijn er ook afwijkingen van het immuunsysteem en de
micro-omgeving van het beenmerg beschreven bij MDS patiënten. Dit inzicht heeft
geleid tot het gebruik van geneesmiddelen die het immuunsysteem moduleren
(bijv. lenalidomide) of onderdrukken (bv ATG en/of ciclosporine). Echter, maar
een beperkt aantal patiënten reageert op deze behandelingen en het is niet
aangetoond dat deze middelen een verlenging van levensduur geven. Recentelijk
hebben we de beschikking over mesenchymale stromale cellen (MSCs), afkomstig
van gezonde donoren, die ook sterk immuun modulerende eigenschappen hebben. In
tegenstelling tot de standaard immuun modulerende geneesmiddelen, geven MSCs
een specifieker en krachtiger modulatie van het immuunsysteem. Dit wordt
geïllustreerd door onze positieve ervaring met MSCs bij de behandeling van
steroïd-resistente graft-versus-host ziekte (GVHD). Daarnaast hebben MSCs een
ander potentieel voordeel: MSC's, gekweekt uit beenmerg stroma, produceren
bioactieve moleculen en kunnen de micro-omgeving van het beenmerg repareren.
Dit is vooral interessant omdat afwijkingen in de micro-omgeving van het
beenmerg als belangrijk onderdeel van de ziekte MDS worden beschouwd. Met
behulp van MSCs kan dus zowel een specifieke en krachtige immuunmodulatie
gecombineerd worden met herstel van de micro-omgeving van het beenmerg. Dit is
vooral belangrijk, omdat in de dagelijkse klinische praktijk, de meeste
patiënten met een laag-risico MDS maar weinig behandelingsopties hebben en deze
patiënten uiteindelijk vaak overlijden aan MDS. Om MSCs in staat te stellen om
de beenmerg micro-omgeving optimaal te repareren willen we bij deze studie de
MSCs direct in het beenmerg toedienen. In eerdere studies met autologe
stamcellen hebben we aangetoond dat de directe toediening in het beenmerg
haalbaar is.
In dit voorstel willen we de veiligheid en werkzaamheid van intra-beenmerg
transplantatie van MSCs bij laag-risico MDS patiënten bestuderen. Onze
hypothese is dat intra-beenmerg transplantatie van MSCs de normale bloedaanmaak
bij deze patiënten zal verbeteren.
Aan deze klinische studie zijn verschillende afgeleide studies gekoppeld om uit
te zoeken hoe MSCs de bloedaanmaak bij laag-risico MDS kunnen verbeteren.

Het doel van deel 1 van het onderzoek is de veiligheid van 3 verschillende
doses MSCs die direct in het beenmerg worden toegediend te bestuderen. In deel
2 van de studie worden mensen met de hoogste dosis behandeld om de
effectiviteit van de directe toediening van MSC in het beenmerg te onderzoeken.
We denken dat door het direct toedienen van MSCs in het beenmerg het
afweersysteem wordt onderdrukt en dat de micro-omgeving van het beenmerg zich
herstelt waardoor de aanmaak van bloed verbetert en de bloedwaarden zich zullen
herstellen.

Daarnaast vindt er extra wetenschappelijk onderzoek plaats op bloed en beenmerg
om inzicht te krijgen in het ontstaan van de ziekte en de behandeling ervan.
Deze kennis is zeer belangrijk voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Deel 1: In totaal zullen 9 patiënten worden behandeld met oplopende doseringen
MSCs die direct in het beenmerg worden toegediend. De eerste 3 patiënten
krijgen een lage dosering, de volgende 3 patiënten krijgen een hogere dosering
en de laatste 3 patiënten krijgen de hoogste dosering. De volgorde van inclusie
zal de hoogte van de dosering bepalen.
Met de maximale dosis (ongeveer 1 miljoen MSCs per kg), via een normaal infuus
toegediend, bestaat uitgebreide ervaring bij de behandeling van patiënten met
andere aandoeningen. Deze ervaring leert dat toediening in de bloedbaan van
MSCs veilig is.

Deel 2: In totaal zullen 20 patiënten worden behandeld met een bepaalde
dosering MSCs die direct in het beenmerg wordt toegediend. Deze dosering is
bepaald in een fase I studie. De maximale dosering MSCs die in de fase I studie
wordt onderzocht bedraagt 1 miljoen MSC cellen per kg. Met deze dosering, via
een normaal infuus toegediend, bestaat uitgebreide ervaring bij de behandeling
van patiënten met andere aandoeningen. Deze ervaring leert dat toediening in de
bloedbaan van MSCs veilig is.

Deel 1: In totaal zullen 9 patiënten worden behandeld met oplopende doseringen MSC die direct in het beenmerg worden toegediend. De eerste 3 patiënten krijgen een lage dosering, de volgende 3 patiënten krijgen een hogere dosering en de laatste 3 patiënten krijgen de hoogste dosering. De volgorde van inclusie zal de hoogte van de dosering bepalen. Met de maximale dosis (1 miljoen MSC cellen per kg), via een normaal infuus toegediend, bestaat uitgebreide ervaring bij de behandeling van patiënten met andere aandoeningen. Deze ervaring leert dat toediening in de bloedbaan van MSC veilig is. Deel 2: In totaal zullen 20 patiënten worden behandeld met een bepaalde dosering MSC die direct in het beenmerg wordt toegediend. Deze dosering is bepaald in een fase I studie. De maximale dosering MSC die in de fase I studie wordt onderzocht bedraagt 1 miljoen MSC cellen per kg. Met deze dosering, via een normaal infuus toegediend, bestaat uitgebreide ervaring bij de behandeling van patiënten met andere aandoeningen. Deze ervaring leert dat toediening in de bloedbaan van MSC veilig is.

Er is een kans dat de ziekte gunstig reageert op de directe toediening van MSC
in het beenmerg. Hierdoor zou de hoeveelheid bloedtransfusies en infecties
kunnen verminderen.

Een mogelijk nadeel van het onderzoek zou kunnen zijn dat de behandeling geen
effect heeft ondanks dat de patient de directe toediening van MSC in het
beenmerg heeft ondergaan. De toediening van MSC in het beenmerg zou, ondanks
optimale pijnbestrijding, nog lichte pijnklachten kunnen geven.

Op standaard evaluatiemomenten 3 en 12 maanden na MSC infusie zal extra bloed
en beenmerg worden afgenomen voor wetenschappelijk onderzoek. Voor het routine
beenmergonderzoek zal beenmerg worden afgenomen van de linker en rechterzijde
van de achterkant van de bekkenkam. Op andere evaluatiemomenten zal het
bloedonderzoek worden gebruikt dat routine matig wordt afgenomen (en dus ook
afgenomen zou worden als de patient niet mee zou doen met deze studie).

De informatie die uit dit onderzoek verkregen wordt kan in de toekomst
bijdragen aan een betere behandeling van patiënten met een laag risico MDS.