Het primaire doel van deze pilot-studie is om de veiligheid van en effecten op het immuunsysteem van patiënten met septische shock te onderzoeken van adjuvante therapie met interferon-gamma in een placebo-gecontroleerde manier. Op basis van deze…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Nevenaspecten van infecties
Synoniemen aandoening
Aandoening
sepsis
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel van deze studie is om de effectiviteit van IFN-γ als
aanvullende behandeling voor septische shock te onderzoeken door middel van een
reeks immunologische parameters. Het primaire eindpunt is de TNF-α secretie
door ex vivo LPS-gestimuleerde leukocyten als marker van immunosuficiency / de
antimicrobiële reactie van het immuunsysteem.
Secundaire uitkomstmaten
- Gevolgen van bacteriele infectie (optreden van secundaire of opportunistische
infecties, lengte van antimicrobiële behandeling).
- Hemodynamische stabiliteit (noradrenaline infusie snelheid, hoeveelheid
toegediend vocht per dag, hoeveelheid urine geproduceerd per dag, dagelijkse
vochtbalans.
- Mortaliteit (inclusief tijd tot overlijden) na 2 en 4 weken (alle oorzaken).
- Verblijfsduur op de intensive care en opnameduur in het ziekenhuis.
- Orgaan functie:
* Cardiovasculaire functie: lactaat, vasopressor gebruik, de
"Cardiovascular Sequential Organ Failure Assessment" (SOFA) score
* Respiratoire functie: oxygenatie index, PaO2/FiO2 (P/F) ratio, en
respiratoire SOFA score
* Nierfunctie: kreatinine, urine ouput, niervervangende therapie, en
renale SOFA score
* Hematologische functie: hematologische SOFA score
* Leverfunctie: hepatische SOFA score
- Productie van cytokines door leukocyten die ex vivo gestimuleerd worden met
verschillende stimuli (zoals LPS, peptidoglycaan, candida)
- Markers van de *immuun status* van de patiënt (zoals HLA-DR en PD-1 expressie
op monocyten, IL-6 plasma concentratie)
- De correlation tussen de ernst van immuunparalyse (weergegeven door de
algemeen gebruikte marker HLA-DR expressie op monocyten en nieuw gevonden
*immuun status* markers ), and effectiviteit van IFN-γ (weergegeven door de
TNF-α secretie van ex vivo LPS-gestimuleerde PBMC*s).
- De transcriptionele activiteit van leukocyten obv microarrays met een focus
op inflammatoire pathways.
- Veranderingen in fenotype of gen expressie veroorzaakt door andere
mechanismen dan veranderingen in de onderliggende DNA-sequentie (epigenetische
modificaties).
Achtergrond van het onderzoek
Sepsis is een van de belangrijkste doodsoorzaken op de intensive care met naar
schatting 6 miljoen slachtoffers per jaar wereldwijd. Hoewel septische shock
traditioneel wordt gezien als het gevolg van een overweldigende systemische
ontstekingsreactie, faalden nagenoeg alle trials die hebben geprobeerd om deze
immunologische reactie te onderdrukken. Een belangrijke reden hiervoor kan zijn
dat de overgrote meerderheid van de septische patiënten de eerste
pro-inflammatoire "hit" overleven, maar sterven in de daaropvolgende
immuunsuppressieve fase ten gevolge van secundaire / opportunistische
infecties. Deze zogenaamde 'immunoparalysis' wordt steeds meer erkend als de
belangrijkste disfunctie van het immuunsysteem bij septische patiënten.
Behandeing van sepsis-geïnduceerde immunoparalysis is dan ook een veelbelovende
adjuvante behandeling voor patiënten met septische shock.
Eerdere studies hebben aangetoond dat interferon-gamma, in vitro en in vivo in
dieren en gezonde vrijwilligers, immuunparalyse kan opheffen. Bovendien leidde
behandeling met interferon-gamma in een case-serie van septische patiënten tot
omkering van immuunparalyse, reductie in duur van kunstmatige beademing en de
duur van intensive care en ziekenhuis opnameduur.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze pilot-studie is om de veiligheid van en effecten op
het immuunsysteem van patiënten met septische shock te onderzoeken van
adjuvante therapie met interferon-gamma in een placebo-gecontroleerde manier.
Op basis van deze resultaten zal ook een powerberekening gebeuren voor een
daaropvolgende grote multi-centre klinische trial. Bovendien willen we nieuwe
markers evalueren die kunnen worden gebruikt om patiënten met immunoparalysis
te identificeren en de immunologische reactie op interferon-gamma verder in
kaart kunnen brengen. Daarnaast willen we mechanismen identificeren die ten
grondslag liggen aan immuunparalyse (zoals epigenetische modificaties), en wat
het effect van interferon-gamma hierop is.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde pilot (fase IIIb)
studie: 20 niet-neutropene patiënten met gedocumenteerde bacteriële septische
shock die voldoen aan de inclusiecriteria (zie paragraaf 5 van het studie
protocol) zullen worden gerandomiseerd om ofwel interferon-gamma of placebo in
een verhouding 1:1 te krijgen. Interferon-gamma wordt subcutaan toegediend in
een dosis van 100 ug / dag op dag 0-2-4-7-9-11(driemaal per week). De
toediening van interferon-gamma zal worden stopgezet na 12 dagen. Behandeling
met interferon-gamma wordt gestart wanneer de noradrenaline dosis verlaagd
wordt tot 50% van de maximale dosis, zodat de sepsis geïnduceerde
pro-inflammatoire fase zeker over is. De eerste dag van toediening van de
studiemedicatie wordt aangeduid als dag 1. Eenmaal geïncludeerd, blijft de
patiënt in de studie gedurende 28 dagen (4 weken). De tijd van eerste
toediening van studiemedicatie tot en met week 4 wordt gedefinieerd als de
"studie periode". Alle patiënten zullen worden beoordeeld op basis van
klinische, microbiologische en immunologische criteria op gezette tijden
gedurende en aan het eind van de onderzoeksperiode. De mortaliteit zal worden
geëvalueerd na 2 en 4 weken. Bloedafname zullen gebeuren op verschillende
tijdstippen tijdens de follow-up. Zij omvatten 3 x 10 ml bloed verzameld in
EDTA buisjes en 2,5 ml bloed verzameld in Paxgene buizen. Een nulmeting zal
worden uitgevoerd voor start van de behandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Interferon-gamma wordt subcutaan toegediend in een dosis van 100 ug / dag op dag 0-2-4-7-9-11 (driemaal per week). De toediening van interferon-gamma zal worden stopgezet na 12 dagen bij alle patiënten, of eerder indien antibacteriële middelen eerder worden stopgezet. Behandeling met interferon-gamma wordt gestart wanneer de noradrenaline dosis verlaagd wordt tot 50% van de maximale dosis, zodat de sepsis geïnduceerde pro-inflammatoire fase zeker over is
Inschatting van belasting en risico
Bloedafname zullen verzameld worden op 7 verschillende tijdstippen. Zij
omvatten 3 x 10 ml bloed verzameld in buisjes EDTA en 2,5 ml bloed verzameld in
Paxgene buizen voor identificatie van gastheerrespons biomarkers.
De bijwerkingen van systemisch interferon-gamma zijn: koorts, koude rillingen,
vermoeidheid, spierpijn en hoofdpijn. Deze griepachtige symptomen zijn meestal
mild, transiënt, en kunnen meestal worden behandeld met profylactische
antipyretica. Andere voorkomende bijwerkingen zijn huiduitslag en depressie.
Reversibele neutropenie kan optreden. Uit gegevens van klinische studies blijkt
echter dat klinisch significante hematologische afwijkingen en andere ernstige
bijwerkingen zeldzaam zijn, zelfs wanneer patiënten jaren worden behandeld.
Verder is exacerbatie van multiple sclerose beschreven. Interferon-gamma
behandeling bij septische patiënten en gezonde vrijwilligers werd goed
verdragen.
Publiek
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein-Zuid 10
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Geschreven "informed consent" van de patiënt of van de wettelijke vertegenwoordiger
2. Leeftijd >18 jaar
3. Aanwezigheid van septische shock van bacteriële oorsprong (A-C verplicht):
A. Bewijs van bacteriële infectie (laatste 96 uur), ten minste een: pathogene micro-organismen in bloed, sputum, urine, gewoonlijk steriel lichaamsvloeistof of op een centrale katheter, geïdentificeerde infectiebron (bijv. darmperforatie, purulente drainage / sputum) , of leukocyten in normaal steriele lichaamsvloeistof
B. Twee SIRS criteria (laatste 24 uur): koorts (> 38,3 * C), hypothermie (<35,6 * C), tachycardie (> 90bpm), tachypnoe (> 20/min), of PaCO2 <32 mmHg, of mechanische ventilatie , leukocytose (> 12000 / pl), leukopenie (<4,0000 / pl) of > 10% immature vormen.
C. Aanwezigheid van shock met behoefte aan bloeddrukverhogende middelen om de sytolische bloeddruk >= 90 mm **Hg te houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Zwangerschap of borstvoeding geven
2. Personen met een voorgeschiedenis van allergie of intolerantie voor interferon-gamma
3. Systemische auto-immuunziekte, hematologische ziekten (neoplasmata, acute leukemie), transplantatie patiënten of patiënten die corticosteroïden gebruiken (met een prednisolon equivalent van> 5 mg per dag)
4. Humaan immunodeficiëntie virus positiviteit
5. Aanwezigheid van wilsbeschikking waarin staat dat levensverlengende maatregelen beperkt of gestopt dienen te worden
6. Onderliggende ziekte, met een prognose voor overleving <3 maanden, of een moribunde patiënt die zeer waarschijnlijk binnen 24 uren komt te overlijden.
7. Cardiopulmonaire resuscitatie (<72 uur) vóór de inclusie
8. Acuut myocardinfarct of longembolie (<72 uur)
9. Deelname aan een klinische studie tot 30 dagen voorafgaand aan de inclusie
10. Personen met een geschiedenis van gedocumenteerd epileptische aanvallen
11. Personen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml / min)
12. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (verminderde synthese van eiwitten, zoals stollingsfactoren tot uiting komend in een verhoogde prothrombinetijd)
13. Personen met een absoluut aantal neutrofielen van minder dan 500/mm3 bij inclusie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | ClinicalTrials.gov nr volgt |
| EudraCT | EUCTR2012-002491-14-NL |
| CCMO | NL40914.091.12 |