Dit onderzoek heeft tot doel de tumorremmende activiteit van RAD001 versus placebo te beoordelen bij patiënten met aan Tubereuze Sclerose Complex (TSC) gerelateerd subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA).
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire doelstelling:
de SEGA-responsratio onder patiënten met TSC-gerelateerd SEGA die RAD001
ontvangen vergelijken met placebo.
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire doelstellingen:
RAD001 met placebo vergelijken ten aanzien van:
1. Verandering ten opzichte van baseline in de frequentie van epileptiforme
incidenten.
2. Tijd tot SEGA-progressie.
3. Responsratio voor huidlaesies.
4. Verandering ten opzichte van baseline in angiogenese moleculen in plasma,
zoals VEGF, basaal FGF, PLGF, oplosbaar VEGF-receptor-1 en oplosbaar
VEGF-receptor-2.
5. Nierfunctie, beoordeeld op basis van berekende creatinineklaring.
6. Veiligheid, beoordeeld op basis van de NCI Common Toxicity Criteria, versie
3.0.
In de RAD001-onderzoeksarm:
7. De farmacokinetische eigenschappen van RAD001 bij deze patiëntenpopulatie
beschrijven, in het bijzonder ten aanzien van blootstelling.
8. De duur van SEGA-respons, de tijd tot SEGA-respons en de duur van respons
voor huidlaesies beschrijven.
Verkennende doelstellingen:
1. Veranderingen beoordelen in additionele TSC-gerelateerde laesies die bij
baseline zijn vastgelegd, te weten tubera, subependymale noduli (SENs) en
angiomyolipomen. De respons voor angiomyolipomen wordt beoordeeld in de
subgroep van patiënten die bij baseline ten minste één angiomyolipoomlaesie met
een grootste diameter van * 1,0 cm vertonen.
2. Veranderingen ten opzichte van baseline met betrekking tot
neuropsychologische aspecten en de cognitieve functie beoordelen op basis van
een reeks leeftijdgebonden neuropsychologische tests.
3. De correlatie tussen volume en grootste diameter voor SEGA-laesies
beoordelen.
4. Veranderingen ten opzichte van baseline in ernst van insulten beoordelen aan
de hand van de Seizure Severity Questionnaire (SSQ).
5. De analyse van de mutatie van het TSC1- en TSC2-gen relateren aan de
SEGA-responsratio en de tijd tot SEGA-progressie.
6. De relatie tussen de concentratie van RAD001 en eindpunten ten aanzien van
veiligheid/werkzaamheid beoordelen.
7. De toepassing van chirurgische interventies in verband met SEGA en de tijd
tot chirurgische interventies in verband met SEGA voor beide
behandelingsgroepen beoordelen.
8. Veranderingen in therapie met anticonvulsieve middelen voor beide
behandelingsgroepen beoordelen.
Achtergrond van het onderzoek
TSC is een autosomale dominant-erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door
inactiverende mutaties in het TSC1- of TSC2-gen en die zich kenmerkt door de
groei van goedaardige, in hoge mate vasculaire hamartomen. Laesies treden op in
hersenen, nieren, hart, lever, longen en huid en leiden tot niercomplicaties,
longfalen, autisme, mentale retardatie, insulten en epilepsie.
Metingen van de prevalentie onder kinderen variëren van 1 op 6.800 tot 1 op
17.300, al is een definitieve beoordeling moeilijk vast te stellen.
Hersenlaesies zijn de hoofdoorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij deze
aandoening in de kinderleeftijd. Tegen de tijd dat de symptomen worden
opgemerkt, zijn ze vaak al onomkeerbaar en baat zelfs acuut chirurgisch
ingrijpen niet meer. De laesies treden diep in de hersenen op, in de nabijheid
van het foramen van Monro, waardoor operatieve resectie bemoeilijkt wordt,
aangezien toegang tot de laesie alleen mogelijk is door verwijdering van een
substantiële hoeveelheid levend hersenweefsel. Operatief ingrijpen resulteert
zelfs wanneer de interventie slaagt vaak in significante morbiditeit. Het
TSC1/TSC2-eiwitcomplex is een negatieve regulator van de mTOR-route. Mutatie of
beschadiging van een van beide genproducten in preklinische modellen wordt
derhalve geassocieerd met verhoogde activering van de mTOR-route en verhoogde
gevoeligheid voor mTOR-remmers .
Regulering in opwaartse richting van de mTOR-route is ook waargenomen bij
laesies die zijn verkregen bij patiënten met TSC, en er bestaan experimentele
diermodellen van defectief TSC1 of TSC2 waarin de pathologie en de
gedragsgerelateerde en neurologische aspecten van tubereuze sclerose naar voren
komen en die gevoelig zijn voor mTOR-inhibitie. Er zijn experimenten gaande die
erop gericht zijn de effecten van RAD001 in TSC-diermodellen te onderzoeken.
Preliminaire gegevens duiden erop dat de scores voor ernstige nierbeschadiging
via behandeling met RAD001 significant verlaagd kunnen worden in muismodellen
voor zowel TSC1+/- als TSC2+/- (p = 0,02 in vergelijking met onbehandelde
controledieren, ongepaarde t-test). mTOR-remming wordt geassocieerd met een
sterke remming van de fosforylering van het ribosomaal eiwit S6 bij behandelde
nierlaesies (S6-fosforylering is een bewezen farmacodynamische marker voor de
activeringsstatus van de mTOR-route). Verder is een opvallende verbetering in
overleving waargenomen in een TSC-model met hersenen van muizen (genotype:
Tsc1cc syn-cre+), met een statistisch zeer significante hogere overlevingscore
(p < 0,0001) voor behandeling met RAD001. Door de onderzoeker werd tevens een
verbetering in gedrag, gewichtstoename en neurologisch fenotype gerapporteerd.
Momenteel vindt beoordeling van de hersenpathologie plaats. Tot slot is zowel
door oestrogeen als door vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)
geïnduceerde signaling in verband gebracht met de pathogenese en vascularisatie
van TSC-laesies. Aangetoond is dat RAD001 zowel oestrogeenafhankelijke als
VEGF-afhankelijke signaaltransductie remt. Genoemde gegevens vormen tezamen een
sterke rationale voor het gebruik van RAD001 bij de behandeling van patiënten
met tubereuze sclerose.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek heeft tot doel de tumorremmende activiteit van RAD001 versus
placebo te beoordelen bij patiënten met aan Tubereuze Sclerose Complex (TSC)
gerelateerd subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA).
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
multicenter fase III-onderzoek met parallelle groepen waarin behandeling met
RAD001 vergeleken wordt met placebo bij 99 patiënten met TSC-gerelateerd SEGA.
Screening/baseline fase:
De screening/baseline beoordelingen vinden binnen 28 dagen vóór behandelingsdag
1 plaats. Voor de baseline tumorbeoordeling moet een MRI-scan van de hersenen
gemaakt worden.
Geblindeerde behandelingsfase/Duur van de behandeling:
De patiënten worden gerandomiseerd in hetzij de groep die RAD001 ontvangt
hetzij de groep die overeenkomstig placebo ontvangt. Patiënten ontvangen de
onderzoeksmedicatie in een geblindeerde setting totdat SEGA-progressie of
onaanvaardbare toxiciteit optreedt of totdat de behandeling om enige andere
reden wordt gestaakt.
Open-label behandelingsfase:
Als tijdens de geblindeerde behandelingsfase via centrale radiologische
beoordeling SEGA-progressie vastgesteld wordt, mag de behandelend arts overgaan
tot unblinding van de patiënt in kwestie.
Follow-upfase (voor patiënten bij wie de onderzoeksbehandeling wordt gestaakt):
Patiënten die nog geen SEGA-progressie vertonen op het moment waarop de
onderzoeksbehandeling wordt gestaakt worden gevolgd aan de hand van jaarlijkse
MRI-scans van de hersenen (en van de nieren als bij baseline angiomyolipomen
met een grootste diameter van * 1,0 cm aanwezig waren), totdat uiteindelijk
SEGA-progressie optreedt, of totdat ze beginnen met een niet-onderzoeksgerichte
systemische TSC-therapie, indien dit laatste eerder het geval is.
Uitbreidingsfase:
De sluitingsdatum voor de gegevensverzameling ten behoeve van de eindanalyse
ligt op 6 maanden na randomisering van de laatste patiënt. Zijn de
eindresultaten van het onderzoek bekend en blijken deze resultaten gunstig te
zijn voor RAD001, dan wordt een uitbreidingsfase gestart. Alle patiënten die op
dat moment de onderzoeksbehandeling nog ontvangen en alle patiënten die in het
kader van de post-behandelingsevaluatie gevolgd worden, wordt behandeling met
RAD001 volgens een open-label procedure aangeboden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens de behandelperiode ontvangen patiënten dagelijks 4.5 mg/m2 RAD001/placebo. Dosisaanpassingen zijn toegestaan mits ze gebaseerd zijn op veiligheidsbevindingen en dalconcentratiemetingen van het bloed.
Inschatting van belasting en risico
Andere bijwerkingen van RAD001, die voorkomen bij meer dan 5% van de behandelde
patiënten, zijn lichamelijke en geestelijke vermoeidheid, zwakte, misselijkheid
en braken, droge mond, huidof nagelveranderingen (inclusief acne, uitslag,
roodheid, jeuk, droogheid of irritatie), diarree,
gebrek aan eetlust met gewichtsverlies tot gevolg, buikpijn, zwelling van
ledematen (meestal benen), koorts, smaakveranderingen, keelontsteking,
neusbloedingen, ontsteking van de binnenwand van het spijsverteringskanaal,
keel en andere slijmvliezen, zich moe voelen, pijn in armen en benen,
kortademigheid, droge huid en hoofdpijn. In sommige gevallen kan RAD001 tot
verandering in het slaappatroon lijden.
Ook kunnen de aantallen bloedcellen die infecties bestrijden afnemen. Dit kan
leiden tot een infectie (die mogelijk levensbedreigend kan zijn). Daarnaast kan
het aantal bloedcellen dat ervoor zorg dat het bloed stolt afnemen. Ook kan het
eiwit hemoglobine dat zuurstof vervoert in het bloed afnemen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet ernstig genoeg om van invloed te zijn op de
gezondheid.
Medicatie die aan kankerpatienten wordt gegeven zoals chemotherapie en de
onderzoeksmedicatie RAD001 kan ervoor zorgen dat het immuunsysteem van de
patiënt niet naar behoren werkt. Bij patiënten die hepatitis B of hepatitis C
hebben kan het zijn dat het virus actiever wordt.
Zelden (bij minder dan 1% van de patiënten) kan RAD001 in verband worden
gebracht met een bloedstolsel dat in een bloedvat kan vast raken (embolie).
De tests die bij ieder onderzoek worden verricht, zijn standaard medische
tests. De meest onaangename test is vaak het nemen van bloedmonsters. Dit gaat
gepaard met mogelijke risico*s, zoals flauwvallen, pijn en/of blauwe plekken.
In zeldzame gevallen treedt er op de plek waar de naald in de huid wordt
geprikt een kleine bloedstolling of een infectie op. Daarnaast kan de manchet
van de bloeddrukmeter leiden tot enig ongemak of blauwe plekken aan de bovenarm.
De pleisters die op de borst worden aangebracht voor een ECG kunnen bij het
verwijderen soms uitslag of rode verkleuring van de huid veroorzaken.
Voor bepaalde patiënten is een CT-scan klinisch noodzakelijk. De risico*s
daarvan zijn klein.
* Er is een kleine kans dat allergische reacties optreden als gevolg van de
contrastvloeistof. Deze reacties kunnen mild zijn (jeuk, uitslag) of ernstig
(ademhalingsmoeilijkheden of plotselinge shock). Allergische reacties hebben
zelden een fatale afloop. De meeste reacties kunnen met medicatie worden
bestreden. Licht uw arts in over eventuele allergieën, zoals hooikoorts,
jodiumallergie, eczeem, netelroos of voedselallergieën.
* De contrastvloeistof die tijdens een CT-scan wordt gebruikt kan leiden tot
het verlies van water of schade aan de nieren, wat nierfunctiestoornissen kan
veroorzaken.
* Indien contrastvloeistof wordt gebruikt, bestaat er een kans op nierproblemen
als patiënten diabetes hebben, met name wanneer zij metformine (Glucophage)
gebruiken. de medicatie weer kunt innemen.
* Er bestaat altijd een kleine kans dat eventuele straling, waaronder lichte
röntgenstraling voor het maken van een CT-scan, schade veroorzaakt. Het risico
van schade door röntgenstraling is normaal gesproken echter zeer laag en weegt
niet op tegen de mogelijke voordelen van de test.
Publiek
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. Klinisch zekere diagnose van tubereuze sclerose volgens de gewijzigde criteria van Gomez Onder klinisch zekere diagnose wordt verstaan dat voldaan wordt aan ofwel:
a. Twee majeure criteria van Tabel 5-1, ofwel
b. Eén majeur criterium plus twee mineure criteria van Tabel 5-1.
3. Aanwezigheid van ten minste één SEGA-laesie met een grootste diameter van * 1,0 cm als vastgesteld op basis van MRI.
N.B.: SEGA-laesies worden alleen bij patiënten met TSC gediagnosticeerd. Ze treden op in de subependymale laag van de laterale ventrikel en bevinden zich altijd in de nabijheid van het foramen van Monro, en kleuren homogeen aan bij contrast op MRI-scans, zonder aanwijzingen van omringend oedeem.
4. Een recente MRI-scan van de hersenen die binnen 4 weken (28 dagen) vóór randomisering van de patiënt gemaakt is moet vergeleken worden met een MRI-scan van de hersenen die in een eerder stadium van de behandeling van de patiënt is gemaakt (pre-baseline) en in ieder geval het volgende te zien geven:
a. Seriële groei, gedefinieerd als een toename in SEGA-volume van ten minste 25%, of
b. Een nieuwe SEGA-laesie met een grootste diameter van * 1 cm, of
c. Nieuwe hydrocefalus of verslechtering van hydrocefalus als vastgesteld via beoordeling van veranderingen in de ventriculaire configuratie, aanwijzingen van ventriculaire caps (periventriculair oedeem) en kwalitatieve beoordeling van de dynamiek van de liquor cerebrospinalis.;Opmerkingen:
Als geen eerdere MRI-scan beschikbaar is, is ook een vergelijkende beoordeling van twee eerdere CT-scans aanvaardbaar om te bepalen of aan een van bovengenoemde voorwaarden wordt voldaan. In dat geval moet wel nog een baseline/screening MRI-scan gemaakt worden. Als slechts één eerdere CT-scan beschikbaar is, moet een tweede CT-scan gemaakt worden om een reële vergelijking van beelden van de schedel mogelijk te maken. Ook in dit geval moet nog steeds een baseline MRI-scan gemaakt worden. De CT-scans moeten in digitale vorm naar de centrale beoordelaar gezonden worden, zodat deze kan verifiëren of de patiënt inderdaad in aanmerking komt voor deelname. Als alleen een pre-baseline MRI- of CT-scan op film (niet-digitaal formaat) beschikbaar is, of als bij het plaatselijke centrum geen software voor volumetrische beoordeling voorhanden is, dient de plaatselijke radioloog een kwalitatieve beoordeling te maken om te bepalen of voldaan wordt aan een van de drie hierboven genoemde criteria. Ook de niet-digitale MRI- of CT-scan moet voor centrale radiologische beoordeling verzonden worden.
5. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd: bewijs van een negatieve uitslag van een vóór de start van de deelname uitgevoerde zwangerschapstest. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten bij wie de menopauze nog niet is ingetreden (en vrouwelijke partners van mannelijke patiënten) dienen passende geboortebeperkende maatregelen te nemen gedurende het onderzoek.
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten bij wie naar het oordeel van de onderzoeker vermoedelijk SEGA-gerelateerd chirurgisch ingrijpen noodzakelijk zal zijn.
2. Voorgeschiedenis van atherosclerose-gerelateerd myocardinfarct of met atherosclerose verband houdende angina pectoris of beroerte.
3. Bekende longfunctiestoorniss, waaronder wordt verstaan: ( FEV1 of DLco * 70% van voorspeld)
4. Significante hematologische of hepatische anomalie (d.w.z. transaminaseconcentraties > 2,5 x de bovengrens van de normale waarden (ULN) of serumbilirubine > 1,5 x ULN, hemoglobine < 9 g/dl, bloedplaatjes < 80.000/mm3, absoluut aantal neutrofielen < 1.000/mm3).
5. Zwangerschap of borstvoeding.
6. Intercurrente infectie op het moment van randomisering.
7. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
8. Recente operatie (met invasie in een lichaamsholte of gebruik van hechtingen) minder dan 2 maanden voor randomisering.
9. Eerdere therapie met mTOR-remmers (zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus).
10. Gebruik van een experimenteel medicijn minder dan 30 dagen voor randomisering.
11. Ongecontroleerde hyperlipidemie: nuchter serumcholesterol > 300 mg/dl OF > 7,75 mmol/l EN nuchter triglyceriden > 2.5 x ULN.
12. Ongecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als nuchter serumglucose > 1,5 x ULN.
13. Patiënten die lijden aan hemorragische diathese of die orale vitamine K-antagonisten gebruiken (met uitzondering van warfarine in lage doseringen).
14. Patiënten met een gekende voorgeschiedenis van HIV-seropositiviteit.
15. Onvermogen de geplande bezoeken aan de kliniek af te leggen.
16. Met het oog op MRI-beoordelingen:
a. Ferromagnetische metalen implantaten anders dan deze die zijn aangemerkt als zijnde veilig bij het gebruik van MR scanner (zoals braces en bepaalde soorten aneurysma-klemmen, granaatscherven)
b. Patiënten die lijden aan oncontroleerbare claustrofobie of die om fysieke redenen (overgewicht e.d.) niet in het apparaat geplaatst kunnen worden.
17. Serumcreatinine * 1,5 x ULN.
18. Voorgeschiedenis van maligniteit in de voorafgaande twee jaar anders dan plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom.
19. Enige ernsige en/of ongecontroleerde medische conditie die kan leiden tot onacceptabele risico's of problemen kunnen opleveren in zich houden aan het protocol zoals:
a: * graad 3 hypercholesterolemie/hypertriglyceridemie of * graad 2 hypercholesterolemie/hypertriglyceridemie met een geschiedenis van aandoening aan de coronaire arteriën (ondanks lipide verlagende behandeling, indien gegeven)
b: verslechtering van de gastrointestinaleunctie of gastrointestinale ziekte die absorptie van de studiemedicatie significant verandert. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptie syndroom)
c: actieve huid, mucosa, oculaire of GI ziekte > graad 1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-006997-27-NL |
| Ander register | N/A |
| CCMO | NL27377.041.09 |