Een gerandomiseerd klinisch onderzoek met fijnenaaldaspiratie voor de beoordeling van de hepatische farmacokinetiek van MK-7009 bij patiënten met chronische hepatitis C

MK-7009 vertoont, samen met andere direct-acting antivirals (DAA) voor
chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV), niet-lineaire
dispositiekinetiek, gekenmerkt door een hoger dan dosisproportionele toename in
plasmablootstelling die deels het gevolg kan zijn van verzadigbare opname in de
lever van de stof uit het plasma. De hulpmiddelen voor het voorspellen van de
geneesmiddelconcentratie in de menselijke lever zijn beperkt.

Dikkenaaldbiopsie, de gouden standaard voor het verkrijgen van leverweefsel ter
evaluatie van de geneesmiddelconcentraties, gaat gepaard met het risico van
bloeding en ongemak voor patiënten. Dit beperkt het frequente gebruik ervan in
een kort tijdsbestek bij dezelfde patiënt. Fijnenaaldaspiratie (FNA), een onder
echografie geleide procedure voor het verkrijgen van kleine hoeveelheden
leverweefsel, is in een aantal onderzoeken veilig en goed verdraagbaar
gebleken, is toepasbaar voor frequente monsterneming en is eerder in
geneesmiddelonderzoek MK0000-123 gekwalificeerd als een platform voor het
kwalificeren van RNA-expressieanalyse van leverweefsel. In MK0000-123 werden
meerdere FNA-monsters in allebei de sessies binnen 7 dagen veilig verkregen.

Dit onderzoek stelt voor om FNA te kwalificeren als een platform voor de
evaluatie van de farmacokinetiek in de lever bij niet-cirrotische, chronisch
met HCV van genotype 1 geïnfecteerde patiënten onder omstandigheden van zowel
lage als hoge orale doses MK-7009. Er zullen ook plasmaconcentraties van het
geneesmiddel worden verkregen. Het klinische onderzoek is gepland op basis van
de succesvolle voltooiing van preklinische onderzoeken waarin
geneesmiddelconcentraties kwantitatief worden gemeten in via FNA verkregen
leverweefsel, en waarin met succes de in de verkregen monsters aanwezige
hoeveelheid leverweefsel ten opzichte van bloed wordt bepaald. Het onderzoek
zal de volgende vragen beantwoorden:
1) Kan met FNA voldoende weefsel worden verkregen om geneesmiddelconcentraties
in de lever met beschikbare methoden te evalueren?
2) Komen via FNA verkregen resultaten van lever-PK in het algemeen overeen met
de resultaten van dikkenaaldbiopsie (CNB)?
3) Kunnen de gegevens bijdragen aan een multicompartimentaal farmacokinetisch
model van geneesmiddelendispositie?
4) Is de FNA-techniek overdraagbaar naar klinische locaties (d.w.z. kan hij
betrouwbaar worden uitgevoerd in gangbare fase I-onderzoekslocaties)?

De redenen waarom dit platform gunstig kan zijn voor het HCV-programma zijn
onder andere:
1) Kennis van de geneesmiddelkinetiek in de lever kan een betere keuze tussen
stoffen mogelijk maken.
2) Kennis van de geneesmiddelkinetiek in de lever kan een rationelere
verkenning van dosis en toedieningsschema in vroege fase 2-onderzoeken mogelijk
maken.
3) De gegevens zouden de interpretatie van intrinsieke en extrinsieke
verschillen in plasmablootstelling vergemakkelijken.
4) Toegang tot leverweefsel zou mechanistische kennis van
geneesmiddelconcentraties in de lever kunnen opleveren, waardoor een rationeler
geneesmiddelontwerp mogelijk is. Zo kan bijvoorbeeld expliciet worden getest of
de niveaus van belangrijke transporters de geneesmiddelconcentraties in de
lever beïnvloeden. De mRNA- of eiwitgehaltes van de transportereiwitten kunnen
als covariabele worden gemeten en er kan worden onderzocht of deze de
geneesmiddelconcentraties in de lever verklaren.

Het platform kan ook worden gebruikt bij de evaluatie van DAA-combinaties, in
overbruggende PK-onderzoeken, in onderzoeken naar geneesmiddelinteracties
(DDI), bij het evalueren van mogelijke vaste dosiscombinaties (FDC) en in
lifecycle management of onderzoeken bij speciale populaties.

De criteria die gebruikt zullen worden om te bepalen of het platform bruikbaar
is, zijn onder andere:
1) Lever-FNA dient uitvoerbaar te zijn in een fase 1-omgeving, en inschrijving
moet snel zijn (bv. < ~6 maanden)
2) De nauwkeurigheid van de geneesmiddelconcentratie met behulp van FNA moet
binnen een redelijk bereik liggen ten opzichte van die welke zijn verkregen uit
dikkenaaldbiopsie. Aangezien deze geneesmiddelen sterk geconcentreerd zijn in
de lever ten opzichte van het bloed, lijkt een geometrisch gemiddelde
verhouding binnen een drievoud van CNB plausibel.
3) Om de methode bruikbaar te maken voor modellering van het levercompartiment,
moet het haalbaar zijn om de lever bij een patiënt te bemonsteren met een
frequentie die voldoende is om veranderingen tussen klaring uit het bloed en
klaring uit de lever te detecteren.

Primair:
Het evalueren van de kans op succes bij het via FNA verkrijgen van
leverweefselmonsters waaruit geneesmiddelconcentraties in de lever kunnen
worden bepaald

Secundair:
1. Het bepalen van de steady-state farmacokinetiek in de lever van MK-7009 (bv.
oppervlakte onder de curve van concentratie in de lever tegen de tijd,
concentratie van geneesmiddel in de lever op 3, 12, 24, 48 en 72 uur na
toediening, schijnbare terminale halfwaardetijd in de lever en verhouding lever
tot plasma) uit een fijnenaaldaspiraat.
2. Het vergelijken van de uit FNA afgeleide lever-PK met de uit CNB afgeleide
lever-PK.

Verkennende doelstellingen:
(1) Het bepalen van het verband tussen lever-PK en plasma-PD (virustiter)
(2) Het vergelijken van lever- en plasmablootstelling bij verschillende doses
MK-7009
(3) Het evalueren van de variabiliteit van de geneesmiddelconcentratie in de
lever uit monsters van verschillende delen van de lever of in delen van
hetzelfde CNB-monster
(4) Het bepalen van verschillen in genexpressie van opnametransporters in de
lever die mogelijk bijdragen aan verschillende geneesmiddelconcentraties in de
lever in FNA-monsters en dikkenaaldbiopten
(5) Het bepalen van de invloed van de kwaliteit van FNA-monsters (aan de hand
van percentage leverweefsel en RIN-score) op metingen van
geneesmiddelconcentratie
(6) Het evalueren van de immuunrespons (zoals T-celpopulaties in de lever via
flowcytometrie) na behandeling, afgeleid uit FNA- en/of CNB-levermonsters en
PBMC

Het onderzoek zal met een adaptieve opzet in twee onderzoeksdelen worden
uitgevoerd. In onderzoeksdeel 1 zullen patiënten die aan de
inschrijvingscriteria voor het onderzoek voldoen op dag 1 worden gerandomiseerd
naar 1 van 5 FNA/CNB-afnamesequenties op bepaalde tijdstippen (beschreven in
rubriek 2.4.2 van het behandelingsplan). De FNA/CNB-afnamesequentie op bepaalde
tijdstippen stelt de timing vast van de FNA/CNB ten opzichte van de tijd van de
laatste behandelingsdosis. Tien patiënten zullen behandeling A ontvangen, die
bestaat uit 600 mg MK-7009 tweemaal daags (BID) op dagen 1-6 en een enkele
dosis op dag 7.
Elk FNA-tijdstip zal bestaan uit 4 FNA-passages, verkregen onder geleide van
Doppler-echografie. De kwaliteit van elke FNA-passage (die de hoeveelheid
bloedverontreiniging weerspiegelt) zal worden geregistreerd, samen met het
totale aantal FNA-passages dat op elk tijdstip is verzameld.
Elke FNA-passage wordt beoordeeld op een kleurschaal van 1-4 (1=helder,
2=lichtroze, 3=donkerroze en 4=rood). Als een FNA-passage als 4 wordt
beoordeeld, dan wordt deze weggegooid en vervangen door een andere FNA-passage.
Het maximale aantal toegestane FNA-passages op elk tijdstip zal 5 passages
zijn, maar die beslissing zal worden gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker aangezien de patiëntveiligheid van het hoogste belang is.
CNB-monsters zullen ook op kleur worden beoordeeld en kunnen al naar gelang het
oordeel van de onderzoeker worden vervangen door een tweede CNB-monster als het
eerste monster als 4 wordt beoordeeld.

Op geselecteerde locaties op basis van operationele haalbaarheid zullen de
vierde FNA-passages die op elk tijdstip worden genomen, in een aparte buis
worden geplaatst voor flowcytometrische en functionele analyse.

Bloedmonsters voor plasma-PK zullen worden afgenomen vóór toediening op dag 1
(vóór de eerste dosis MK-7009), vóór toediening op dag 2 (~24 uur na de eerste
dosis), vóór toediening op dag 3, vóór toediening op dag 5, vóór toediening op
dag 7, na 0,5, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 en 24 uur na toediening op dag 7 en
op volgende tijdstippen die samenvallen met de tijdstippen waarop FNA wordt
afgenomen. Monsters voor plasmaeiwitbinding zullen ook worden afgenomen vóór
toediening op dag 1 (vóór de eerste dosis MK-7009).
Beoordeling van HCV-virale belasting, virale resistentie en RNA-profiling zal
ook worden uitgevoerd. In figuur 1-1 staat een overzicht van de onderzoeksopzet
van deel 1 weergegeven.

Een tussentijdse analyse op futiliteit van de technische haalbaarheid van
FNA-monsteranalyse zal worden uitgevoerd voorafgaand aan de inschrijving van
extra patiënten in onderzoeksdeel 2. Als futiliteit niet wordt vastgesteld, zal
het onderzoek doorgaan naar onderzoeksdeel 2, waarin patiënten op dag 1 zullen
worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar MK-7009 300 mg of 600 mg,
en toegewezen naar 1 van 5 FNA/CNB-afnamesequenties op bepaalde tijdstippen
(beschreven in rubriek 2.4.2 van het behandelingsplan). In figuur 1-2 staat een
overzicht van de onderzoeksopzet van deel 2 weergegeven.

MK-7009 zal tweemaal daags op dagen 1-6 en eenmaal op dag 7 worden toegediend.
Gerandomiseerde patiënten zullen gedurende het gehele onderzoek
Peg-IFN/RBV-therapie ontvangen.

Alle onderzoeksprocedures en afnamen van leverweefsels (via FNA en CNB), voor
plasma-PK en eiwitbinding, en beoordelingen van HCV-virale belasting, virale
resistentie en RNA-profiling zullen op dezelfde wijze als in onderzoeksdeel 1
worden uitgevoerd.

Zoals sterk aanbevolen door Amerikaanse en Europese regelgevende instanties,
zullen patiënten na voltooiing van het onderzoek een evaluatie invullen en
vervolgens in aanmerking komen voor het ontvangen van een volledige
behandelingskuur van standaardzorg volgens plaatselijke richtlijnen.

MK7009 (onderzoeksdelen 1 en 2) Alle doses MK-7009 zullen oraal en open-label worden toegediend met behulp van de fase 2-formulering, een met vloeistof gevulde capsule (die bekend staat als nLFC3), met behulp van zachte gelatinecapsules (SGC) in de sterkte van 150 mg. Op dagen 1-6 zal de ochtenddosis MK7009 in de kliniek worden toegediend. De avonddosis zal thuis worden ingenomen, ongeveer 12 uur na de ochtenddosis. Een medicijndagboek zal worden verstrekt voor thuisdosering. MK7009 zal zonder beperkingen ten aanzien van voedsel worden ingenomen. Alleen op dag 7 zal MK-7009 in de kliniek als een enkele dosis worden toegediend na een nacht 8 uur nuchter te zijn geweest voor de afname van farmacokinetische monsters. Water zal worden beperkt 1 uur voor en 1 uur na de dosis onderzoeksgeneesmiddel. Het nuchter zijn zal tot 3 uur na toediening en/of na de FNA-procedure duren. Dosering in de kliniek en thuis zal elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (±30 minuten) gebeuren. Onderzoeksdeel 1: Behandeling A: 600 mg MK-7009 (4 x 150 mg capsules) BID toegediend op dagen 1 tot en met 6 en een enkele dosis van 600 mg MK-7009 (4 x 150 mg capsules) op dag 7 Onderzoeksdeel 2: Behandeling B: 300 mg MK-7009 (2 x 150 mg capsules) BID toegediend op dagen 1 tot en met 6 en een enkele dosis van 300 mg MK-7009 (2 x 150 mg capsules) op dag 7 Behandeling C: 600 mg MK-7009 (4 x 150 mg capsules) BID toegediend op dagen 1 tot en met 6 en een enkele dosis van 600 mg MK-7009 (4 x 150 mg capsules) op dag 7 Achtergrondtherapie (alleen onderzoeksdeel 2) Gepegyleerd interferon (Peg-IFN) en ribavirine (RBV) zullen gedurende het gehele onderzoek worden verstrekt (volgens de respectievelijke productinformatie, zie bijlage 7) aan gerandomiseerde patiënten in combinatie met MK7009. Peg-IFN alfa-2b (PegIntron>) zal gedurende het onderzoek in een dosis van 1,5 μg/kg/week worden toegediend als wekelijkse subcutane injectie in de kliniek. Tussen elke dosis Peg-IFN alfa-2b moet een tussentijd van ongeveer 7 dagen liggen. RBV (Rebetol>) zal in een totale dagelijkse dosis van 600 mg tot 1400 mg op basis van het gewicht van de patiënt op dag 1 worden toegediend als tweemaaldaagse orale doses (zie tabel 1-1) met voedsel volgens de productinformatie. Gedurende de geplande poliklinische bezoeken zal één dosis in de kliniek worden toegediend en wordt er één thuis ingenomen. Op dag 7 zal de ochtenddosis RBV na afloop van het 3 uur durende nuchter zijn na de toediening van MK-7009 en/of de FNA-procedure worden toegediend, afhankelijk van welke als eerste gebeurt. Op de andere dagen zullen de patiënten thuis tweemaal daags op ongeveer dezelfde tijden de medicatie innemen zoals ze ook op geplande bezoekdagen zouden doen. Als patiënten een dosis RBV overslaan, dan dienen ze de gemiste dosis op dezelfde dag zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Als er een hele dag voorbij is gegaan, dan moet de gemiste dosis worden overgeslagen en dient het normale toedieningsschema te worden hervat. Patiënten mogen niet de volgende dosis verdubbelen om de gemiste dosis >in te halen>. Een onderzoeksmedicijndagboek zal aan patiënten worden verstrekt om de thuisdosering van RBV tijdens het onderzoek te registreren.

Risico's :
- Mogelijke bijwerkingen van MK-7009
- fijnenaaldaspiraties
- kernnaaldbiopsie

Belasting:
- lichamelijk onderzoek
- bloedonderzoek
- toediening van MK-7009
- invullen van medicatiedagboekje
- (alleen voor studiedeel 2) : therapie met Peg-IFN en RBV