Multicenter open-label dosisescalatie fase I onderzoek met intraveneus LJM716 in combinatie met trastuzumab bij patiënten met HER2 positieve uitgezaaide borstkanker of maagkanker (CLJM716X2102)

HER3 speelt een belangrijke rol bij ErbB positieve tumoren en beperkt
waarschijnlijk de effectiviteit van op ErbB gerichte behandelingen. Het
HER2/HER3 complex is een sterke activator van PI3K signaaltransductie bij HER2
positieve maligniteiten. Daarom wordt verwacht dat gecombineerde remming van
HER2 en 3 de activiteit van HER2/HER3 effectiever zal remmen bij HER2 positieve
uitgezaaide borstkanker of maagkanker, Verder wordt aangenomen dat HER3 een rol
speelt bij de ontwikkeling van resistentie tegen trastuzumab. Daarom zou
effectieve HER3 remming de werkzaamheid van trastuzumab mogelijk kunnen
herstellen.
LJM716 is een volledig humaan monoklonaal antilichaam, dat specifiek bindt aan
menselijk HER3. LJM716 zou in combinatie met trastuzumab de groei kunnen remmen
en/of de vernietiging kunnen bewerkstelligen van HER2 positieve kankercellen.
Preklinische gegevens wijzen op een synergie tussen LJM716 en trastuzumab in
HER2 positieve kankermodellen. Dit ondersteunt het potentiële nut van de
combinatie in de kliniek.

Het doel van het dosisescalatie deel van de studie is het vaststellen van de
maximaal verdraagbare dosis (MTD) of een lagere aanbevolen dosis voor expansie
(RDE) te bepalen voor verder onderzoek bij patienten met HER2 positieve
gemetastaseerde borstkanker of maagkanker, met progressie na maximaal 2
(maagkanker) 3 (borstkanker) eerdere tegen HER2 gerichte behandelingen. In het
expansie deel zal de veiligheid en verdraagbaarheid van de MTD/RDE van LJM716
verder onderzocht worden.

Primair: Schatting van de MTD of RDE en toedieningsschema van voorkeur van
LJM716 in combinatie met trastuzumab bij vrouwen met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker of maagkanker
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid, PK, PD in tumorweefsel en huid,
PK/PD, indruk van de werkzaamheid, ant-LJM716 antilichamen.

Multicenter open-label, dosisescalatie fase I onderzoek.
LJM716 wordt elke week i.v. toegediend in combinatie met wekelijks i.v.
trastuzumab 2 mg/kg.
Dosisescalatie: minimaal 15 patiënten in opvolgende cohorten. Startdosering
LJM716 3 mg/kg. Tot MTD of RDE.
Als MTD/RDE bereikt is: expansiegedeelte met minimaal 20 borstkanker patiënten
en 20 maagkanker patienten met LJM716 in MTD/RDE.
Kuren van 28 dagen. Behandeling in principe tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit.

Behandeling met LJM716 in combinatie met trastuzumab.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie of onacceptabele
toxiciteit. Wekelijkse bezoeken voor controle en i.v. toediening van LJM716 en
trastuzumab.
Extra bezoeken tijdens kuur 1 en 3: 7x in totaal.
Lichamelijk onderzoek elke 4 weken.
Bloedonderzoek 4x tijdens kuur 1 en 2, 2x in daarop volgende kuren.
Hoeveelheid: 125-150 ml tijdens kuur 1-3, daarna 15-25 ml per kuur.
PK bloedmonsters (2 ml): 1 monster 4x tijdens kuur 1 en 3, 1x tijdens overige
kuren. Op dag 1 van kuur 1 en 3: 4-5 monsters in 2-8 uur.
Urineonderzoek bij screening en start kuur 1.
Zwangerschapstest elke 4 weken.
ECG elke 4 weken.
Echocardiografie elke 12 weken.
CT/MRI elke 8 weken.
Huidbiopsie: dag 1 kuur 1-2.
Tumorbiopsie dag 1 kuur 1.

Optioneel:
* Overgebleven lichaamsmateriaal 15 jaar bewaren voor toekomstig onderzoek.
* Huidbiopt bij start van kuur 3.
* Tumorbiopt bij start van kuur 3.