Een multicentrum, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de hemodynamische respons van intraveneuze infusie van RLX030 bij proefpersonen met acuut hartfalen

Relaxin is een natuurlijk peptide hormoon met een moleculair gewicht van 5963
Dalton. Er zijn drie menselijke relaxin genen geïdentificeerd (H1, H2 en H3).
Het eiwit product van het gen H2, wordt hier verder beschreven en genoemd
RLX030. RLX030 wordt geproduceerd door
koppeling van diverse soorten DNA/Recombinante DNA Technologie in een
bacteriëel expressie systeem en is identiek in aminozuursequentie en -structuur
met de rijpe, natuurlijk voorkomende menselijke relaxin-2. Bij mannen is
relaxin lokaal uitgedrukt in de prostaat en is het bij zeer lage niveaus in
omloop. Relaxine circuleert bij vrouwen op een lage niveaus in de luteale fase
van de menstruele cyclus, maar is verhoogd tijdens de zwangerschap. Men gelooft
dat Relaxine bij aanstaande moeders veel van de fysiologische reacties op
zwangerschap reguleert, waaronder verhoogde nierfunctie (Davison en Noble
1981), afname van de systemische vasculaire weerstand (Capeless en Clapp 1989),
en een toename van het cardiale effect wat grotendeels komt door het toegenomen
beroerte (Capeless en Clapp 1989). Activering van soortgelijke hemodynamische
en adaptieve veranderingen zoals bij zwangerschap zijn mogelijk nuttig bij de
behandeling van patiënten met acuut hartfalen (AFH). RLX030 is geëvalueerd in
ongeveer 21 klinische studies in 7 indicaties in de afgelopen 20 jaar.

RLX030 zal naar verwachting worden toegediend als een 48-uurs continu
intraveneus (iv) infusie van 30 ug / kg / dag bovenop de standaard behandeling,
om de tekenen en symptomen van AFH (vooral dyspnoe) te verbeteren, en
uiteindelijk heropnames in het ziekenhuis voor hartfalen te verminderen als ook
het verlagen van het sterftecijfer van mensen met cardio vasculaire problemen.
De Fase 3-studie (RELAX-AFH) met 30 ug / kg / dag en placebo iv als een 48 uur
durende infusie is op dit moment aan de gang. De resultaten van de fase 2
Pre-RELAX-AFH (een deel van RLX.CHF.003) lieten de volgende potentiële
voordelen zien van RLX030 bij doses van 10, 30, 100 en 250 ug / kg / dag als
48-uurs iv infusie vergeleken met placebo bij patiënten met acuut hartfalen:
snelle en blijvende verlichting van dyspnoe, trends voor meer verlichting van
de tekenen en symptomen vochtophoping, een lagere incidentie van verslechtering
van hartfalen, een lager gebruik van iv lisdiuretica en andere vaatverwijdende
therapie en een kortere duur van verblijf in het ziekenhuis. Daarnaast waren er
voordelen tot dag 60, waaronder een betere cardiovasculaire mortaliteit, minder
heropnames in het ziekenhuis voor hart-of nierfalen en een groter aantal dagen
in leven en buiten het ziekenhuis (Teerlink et al., 2009).

RLX030 activiteit wordt gemedieerd door binding aan de verwante receptor, RXFP1
(of LGR7) gelokaliseerd in kleine nier-en mesenteriale bloedvaten en in de
thoracale aorta bij muizen en ratten van beide geslachten, en in menselijk
bloedvaten. De farmacologische effecten van relaxine zijn verhoogde productie
van stikstofoxide, remming van endotheline-1, remming van de angiotensine II,
een verhoogde productie van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), en
de lokale up-regulatie van matrix metallo-proteinases (MMP). Deze effecten
leiden tot arteriële vasodilatatie, verhoogde arteriële compliantie en kan
gunstige effecten hebben op de renale hemodynamiek.

Daar RLX030 indirect werkt via meerdere routes met korte-en lange termijn
effecten op de hemodynamiek, kan het bijzonder gegeven worden voor de
therapeutische behandeling van hartfalen, met acute en langdurige effecten,
alsmede een gunstige risicoverhoudingen profiel. De huidige studie is ontworpen
om gegevens te verstrekken aan het begrip van het mechanisme RLX030 van Action
(MOA) ondersteunen door middel van effecten op de hemodynamiek bij patiënten
met een AHF bij de therapeutische dosis, informatie over het op de set en
off-set effecten en de bevolking farmacokinetiek.

Primair
- Voor de beoordeling van de effecten van RLX030 in vergelijking met placebo op
de hemodynamische variabelen (PCWP, CI) tijdens de eerste 8 uur toegediend als
iv infusie gedurende 20 uur bij patiënten met Acuut hartfalen.

Secondair
- Om het begin te beoordelen en te compenseren van de hemodynamische effecten
tijdens en na het einde van de iv infusie van RLX030 gedurende 20 uur in
vergelijking met placebo bij toediening aan patiënten met Acuut Hartfalen.
- Om de populatie farmacokinetiek van RLX030 te onderzoeken tijdens en na iv
infusie gedurende 20 uur bij patiënten met Acuut Hartfalen.
- Om de effecten van 20 uur te beoordelen i.v. infusie van RLX030 op de
diurese en de berekende creatinineklaring bij toediening aan patiënten met een
acuut hartfalen.
- Om de effecten van 20 uur te beoordelen i.v. infusie van RLX030 op centrale
aorta systolische druk (CASP), en druk-golf van de polsslagader in vergelijking
met placebo bij patiënten met Acuut Hartfalen.
- Om de verdraagbaarheid van 20 uur te beoordelen i.v. infusie van RLX030 in
vergelijking met placebo bij toediening aan patiënten met Acuut Hartfalen.

Dit is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie bij patiënten met een Acuut Hartfalen. Het onderzoek zal bestaan **uit
een één tot drie dag (en) durende screening periode, een baseline periode, een
behandelingsperiode van 20 uur infusie, een wash-out periode na het stoppen van
de infusie. Ontslag uit het ziekenhuis is mogelijk vanaf ongeveer 44 uur na
aanvang van de studie infusieperiode als dit medisch gezien kan op basis van
discretie van de Onderzoeker. Evaluatie van de voltooiing van de studie gebeurt
30 (± 3) dagen na het begin van de de startdag van het infuus.

Bij patiënten die bij screening aan de klinische toelatingscriteria en die van
het laboratorium voldoen zal een Swan-Ganz-katheter ingebracht worden en de
hemodynamische criteria zullen worden beoordeeld. Als ook aan dit criterium is
voldaan worden de baseline evaluaties uitgevoerd. Alle baseline
veiligheidsevaluatie resultaten moeten beschikbaar zijn vóór de toediening.

Tijdens het onderzoek zullen de hemodynamische parameters RAP, PAP, PCWP en CO
herhaaldelijk worden gemeten. Tegelijkertijd worden bloeddruk en CASP gemeten.
Bloedmonsters worden op geregelde tijdstippen genomen voor PK-schatting en voor
de beoordeling van de geselecteerde biomarkers. Urine wordt verzameld voor de
beoordeling van diurese, natriurese, creatinineklaring, en voor de beoordeling
van de geselecteerde biomarkers en de urine albumine creatinine ratio (UACR).

Beoordelingen van de veiligheid zullen worden gedaan door lichamelijk
onderzoek, ECG's, vitale functies, evaluaties van tekenen en symptomen door de
onderzoeksarts, standaard klinische laboratorium evaluaties (hematologie,
bloedonderzoek, urineonderzoek), monitoren van bijwerkingen en ernstige
ongewenste voorvallen.

De studie zal worden uitgevoerd in twee opeenvolgende delen:
• In deel 1 zal de dosis van 30 ug / kg / dag, welke momenteel wordt gebruikt
in een lopende fase 3 onderzoek, worden vergeleken met placebo.

• Na voltooiing en statistische evaluatie van deel 1 van de studie kan, naar
keuze, verder worden gegaan met een deel 2 met intentie om de extra dosis of
doseringsschema(s) van RLX030 in vergelijking met placebo met dezelfde
onderzoeksopzet te onderzoeken. De dosering(en) of doseringsschema(s) in deel 2
zullen worden vastgelegd in een protocol amendement en geselecteerd op basis
van de resultaten verkregen met 30 ug / kg / dag.

Swan-Ganz Catheterisatie

Deze studie zal worden uitgevoerd bij patiënten met acuut hartfalen welke een
ziekenhuisopname nodig hebben voor het behandelen van Acuut Hartfalen en
centrale hemodynamische monitoring. Inclusie- en exclusie criteria zullen
ervoor zorgen dat de juiste patiënten geïncludeerd zullen worden in deze studie.

Op dit moment bestaan de beschikbare behandelmogelijkheden voor acuut hartfalen
**-uit voornamelijk diuretica en bij bijna alle patiënten wordt dit aangevuld
met vaatverwijders met inotropische middelen bij geselecteerde patiënten. Bij
patiënten met een langdurige of verhoogde bloeddruk worden in een vroeg stadium
voor patiënten met acuut hartfalen vasodilatatoren aanbevolen door de
richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC). In deze studie krijgen
alle patiënten onderzoeksmedicatie bovenop de standaard behandeling waarbij
diuretica moet worden voorgeschreven. Daarom zullen patiënten de standaard
behandeling krijgen voor deze indicatie. RLX030 zal worden toegediend in een
dosis waarbij in een fase 2b onderzoek waarbij verbetering van de symptomen
zijn bewezen en is momenteel in fase 3 van de ontwikkeling. Het is echter
mogelijk dat patiënten geen aanvullend medisch voordeel hebben bij deelname aan
het onderzoek ten opzichte van standaard behandeling van de zorg.

Over het algemeen is aangetoond dat RLX030 een aanvaardbaar veiligheidsprofiel
heeft en dat het goed verdragen werd bij patiënten met stabiele congestief HF
(CHF) en AHF. Risico's die voorkomen bij toediening van RLX030 zijn-
hypotensie, verhoging van serum creatinine, meno-/metrorrhagia, en anemie als
gevolg van menometrorrhagia of hemodilutie. Zoals met alle eiwitten, is het
mogelijk dat er allergische reacties optreden. Vorming van antilichamen tegen
RLX030 heeft plaatsgevonden bij 39% van de proefpersonen die RLX030 pas na
systemische blootstelling via de SC wijze van toediening. Tot op heden is er
geen verband tussen de antilichamen en ernstige bijwerkingen. Er is geen bewijs
dat de antilichamen remmend zijn noch is er bewijs van enige complicaties op
lange termijn. Chronische HF-patiënten gedoseerd i.v. met RLX030 gedurende 24
uur bij een dosis tot 960 ug / kg / dag en gedurende 24 uur in de studie
RLX.CHF.001 ontwikkelden geen anti-RLX030 antilichamen. Doordat de behandeling
via I.V. gaat is de vorming van antistoffen is hoogst onwaarschijnlijk.

Risico's verbonden aan invasieve hemodynamische monitoring door het doorprikken
van een ader en het inbrengen van een Swan-Ganz katheter kunnen complicaties,
zoals bloedingen en pneumothorax geven. Door stimulatie van het myocard kunnen
atriale en ventriculaire ritmestoornissen optreden die over het algemeen geen
hemodynamische relevantie hebben en vanzelf over gaan. Een risico kan ook
trombose zijn welke beperkt kan worden door heparinisatie. Het risico van
infecties wordt beperkt door steriele procedures. Een longinfarct is ook
gemeld. De incidentie van complicaties als gevolg van pulmonale arteriële
katheters is tussen de 5 en 10% wat voortgekomen is uit in twee
gerandomiseerde gecontroleerde studies, een hematoom is daarvan de meest
voorkomende (4%) (Binanay et al., 2005a; Binanay et al., 2005b).

De 20 uur i.v. infusie wat verblijfskatheter nodig heeft zou kunnen leiden tot
ongemak, de ontwikkeling van hematoom of in zeldzame gevallen van flebitis.

Het risico voor de proefpersonen in deze studie zal worden geminimaliseerd door
naleving van het insluitings/uitsluitings criteria, nauwkeurige klinische
controle in een ziekenhuis, strikte naleving van de standaard catheterisatie
praktijken, waaronder de opleiding van personeel en het verstrekken van
handleidingen voor studie procedures, de stopregels voor de individuele patient
en een data Monitoring Committee (DMC) voor de gehele studie.

The risk to subjects in this trial will be minimized by adherence to the
inclusion/exclusion criteria, close clinical monitoring in a hospital setting,
strict adherence to standard catheterization practice including training of
staff and provision of manuals for study procedures, stopping rules for the
individual subject and a Data Monitoring Committee (DMC) for the entire study.