Validatie van vier kwantitatieve radiologische technieken om kraakbeenkwaliteit af te beelden bij patiënten die op de wachtlijst staan voor het krijgen van een knieprothese

Artrose (OA) is een zeer frequent voorkomende degeneratieve en beperkende
ziekte. Het is aangetoond dat, in vergelijking met andere chronische
aandoeningen, OA het meest bijdraagt tot verminderde kwaliteit van het leven in
de maatschappij en leidt tot aanzienlijk hogere kosten voor de samenleving dan
andere aandoeningen van het bewegingsapparaat (bijvoorbeeld reumatoïde artritis
en osteoporose). Deze kosten zijn grotendeels toe te schrijven aan het plaatsen
van een gewrichtsvervangende prothese bij patiënten van 65 jaar of ouder. Een
gewrichtsprothese is namelijk tot op heden de enige definitieve behandeling is
voor eindstadium OA. Door de vergrijzing van de bevolking, zal
sociaal-economische belasting van OA op de samenleving alleen maar toenemen in
de toekomst. Er wordt geschat dat het aantal artrose patiënten in Nederland zal
zijn toegenomen met bijna 50% in 2040.
Vanwege de groeiende impact van OA op onze samenleving, wordt momenteel veel
onderzoek gedaan op het gebied van de pathogenese en preventie van OA en ook
wordt veel aandacht geschonken aan het ontwikkeling van ziekte modificerende
medicijnen voor OA. Radiologische beeldvorming is van het grootste belang om
meer inzicht te krijgen in de pathogenese van OA, maar ook het effect van
(nieuwe) behandelingsstrategieën te vervolgen zowel in een onderzoeksetting,
als in de dagelijkse klinische zorg. Röntgenfoto*s zijn in het verleden veel
gebruikt voor het detecteren en vervolgen van OA in de loop van de tijd. Er
zijn echter belangrijke beperkingen als röntgenfoto*s worden toegepast om OA te
diagnosticeren en vervolgen in de tijd. Röntgenfoto*s kunnen namelijk niet
rechtstreeks het kraakbeen (een belangrijk weefsel dat is aangedaan bij OA)
afbeelden. In plaats van het afbeelden van kraakbeen kan op röntgenfoto*s
alleen een vernauwing van de gewrichtsruimte worden gezien die te wijten is aan
massaal kraakbeen verlies in gevorderd stadium van OA. Tevens kan op
röntgenfoto*s de progressie van OA in de tijd niet worden vervolgd binneneen
redelijke termijn (het duurt vaak jaren voordat verschillen wara te nemen
zijn). Om deze reden is men tot de conclusie gekomen dat röntgenfoto*s niet
*meer zouden moeten worden gebruikt als uitkomstmaat in OA onderzoek. Een goed
alternatief voor röntgenfoto*s is magnetic resonance imaging (MRI). MRI wordt
gezien als de meest accurate radiologische techniek voor beeldvorming bij OA.
Tot nu toe is echter de radiologische evaluatie van artrose met MRI meestal is
gebaseerd op subjectieve beoordeling van morfologische kraakbeenschade.
Voor een nauwkeurige controle van de (nieuwe) behandelingstrategieën of het
opsporen van OA in een vroeg stadium, is dus ook MRI niet voldoende sensitief:
de techniek mist het vermogen om kwantitatieve (numerieke) uitkomstmaten van
het kraakbeen kwaliteit te genereren. Vanwege het ontbreken van deze
kwantitatieve uitkomstmaten in OA onderzoek, hebben veel farmaceutische
bedrijven het OA onderzoeksveld verlaten. Dit omdat er geen goede kwantitatieve
uitkomst maat is voor studies naar de werkzaamheid van de mogelijke
behandelingen.
Om bovenstaande redenen zijn de afgelopen jaren nieuwe radiologische technieken
ontwikkeld en geïntroduceerd gedurende het afgelopen decennium. Deze nieuwe
technieken zijn een gevoelige, objectieve en kwantitatieve uitkomstmaat voor
kraakbeen kwaliteit. Ze meten namelijk de hoeveelheid glycosaminoglycaan (sGAG)
en / of collageen in kraakbeen. Van deze belangrijke bestanddelen van
kraakbeen is namelijk bekend dat ze verloren gaan in de beginfase van OA.
Momenteel is de meest gebruikte kwantitatieve techniek in klinisch onderzoek
delayed Gadolinium Enahnced MRI of Cartilage (dGEMRIC). Bij deze MRI wordt
gebruik gemaakt van de omgekeerde relatie tussen een MRI contrastmiddel en de
hoeveelheid sGAG van het kraakbeen. Ook is recent aangetoond dat CT
arthrography (CTA) ook gebruikt kan worden als een techniek een kwantitatieve
metingen van kraakbeen kwaliteit te doen met een vergelijkbaar mechanisme als
dGEMRIC. In aanvulling hierop zijn recent ook andere (veelbelovende) technieken
geïntroduceerd, namelijk T1rho en T2 mapping. Deze technieken meten ook de
kraakbeen kwaliteit met behulp van MRI, maar zonder het gebruik van een
contrastmiddel. Dit laatste is een potentieel voordeel van deze technieken ten
opzichte van dGEMRIC en CTA.
Hoewel deze kwantitatieve technieken uitvoerig zijn getest in laboratoria en
ook in bepaalde patiëntengroepen ten opzichte van gezonde vrijwilligers is er
geen systematische vergelijking van de uitkomsten van deze verschillende
technieken in patiënten vergeleken met referentiestandaarden voor de kwaliteit
van kraakbeen (deze worden in het laboratorium uitgevoerd).
In deze studie zullen we de bovengenoemde kwantitatieve beeldvormende
technieken van het kraakbeen evalueren en valideren bij patiënten die op de
wachtlijst staan voor het krijgen van een totale knieprothese. Er dient echter
wel een verschil in OA stadium tussen beide compartimenten van de tibiofemorale
gewricht in de knie te bestaan (het ene compartiment moet ernstige OA hebben en
het andere compartiment moet milde tot matig OA hebben). We zullen de
resultaten van de beeldvormende technieken bij deze patiënten vergeleken met de
resultaten van de referentie testen voor kraakbeen kwaliteit. Deze testen
zullen worden gedaan middels contrast-enhanced µCT (EPIC-µCT), histologie en
biochemische sGAG en collageen assays op de stukken kraakbeen die worden
verkregen van de patiënten tijden het plaatsen van een totale knieprothese.
Deze benadering stelt ons in staat om de nieuwe beeldvormende technieken
grondig te valideren. Dit is namelijk iets dat nog nooit is gedaan.

Onze hypothese is dat alle verschillende (nieuwe) kwantitatieve radiologische
beeldvormende technieken die worden onderzocht gedurende deze studie een
bepaalde maat voor de kwaliteit van kraakbeen zijn (gebaseerd op de hoeveelheid
sGAG, collageen of een combinatie van beide).

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
1. Beoordelen in welke mate dGEMRIC kraakbeen kwaliteit meet gebaseerd op de
hoeveelheid sGAG en/of collageen van kraakbeen zoals bepaald in de referentie
testen in het laboratorium.
2. Beoordelen in welke mate T1rho kraakbeen kwaliteit meet gebaseerd op de
hoeveelheid sGAG en/of collageen van kraakbeen zoals bepaald in de referentie
testen in het laboratorium.
3. Beoordelen in welke mate T2 mapping kraakbeen kwaliteit meet gebaseerd op de
hoeveelheid sGAG en/of collageen van kraakbeen zoals bepaald in de referentie
testen in het laboratorium.
4. Beoordelen in welke mate CTA kraakbeen kwaliteit meet gebaseerd op de
hoeveelheid sGAG en/of collageen van kraakbeen zoals bepaald in de referentie
testen in het laboratorium.

Alhoewel de pathogenese van OA en de bijbehorende pijklachten en het patroon
hiervan nog niet volledig opgehelderd zijn, is recent gesuggereerd dat een
veranderde van de doorbloeding in het subchondrale bot (en de veranderingen die
hierdoor in het kaakbeen optreden) een belangrijke rol zou kunnen spelen in het
induceren van specifieke pijn patronen bij OA. Mogelijk worden deze patronen
beïnvloed door de mate van proliferatie van bloedvaten en zenuwen in het
subchondrale bot.
Kwantificering van perfusie van het subchondrale bot is mogelijk met dynamic
contrast enhanced (DCE)-MRI. DCE-MRI wordt nog niet op grote schaal toegepast
in OA onderzoek, maar omdat de deelnemers aan onze studie sowieso een
intraveneuze injectie met contrastmiddel voor de dGEMRIC krijgen kunnen we dit
contrastmiddel ook gebruiken om een DCE-MRI te maken zonder extra belasting
voor de deelnemers aan het onderzoek.

De secundaire doelstelling van deze studie is daarom:
Beoordelen of bepaalde pijn/symptoom fenotypen van OA kunnen worden
geassocieerd met bevindingen van de nieuwe kwantitatieve radiologische
beeldvorming technieken. Dit zullen we doen door de uitkomsten van de DCE-MRI
te vergelijken met de resultaten van klinisch onderzoek en de uitkomsten van
twee vragenlijsten gevalideerd voor OA (de Western Ontario en McMasters
Universiteiten Artrose Index (WOMAC) en de intermitterende en Constant artrose
Pain (ICOAP).

Deze studie is ene crossectionele, observerende studie. Deelnemende patiënten
zullen worden onderworpen aan een MRI-scan en een CTA-scan (beide in een aparte
sessie). Het onderzoek vindt plaats voor de operatie, gedurende welke een
totale knieprothese wordt uitgevoerd.

De metingen die nodig zijn voor deze studie bestaat uit een bloedonderzoek naar
de nierfunctie, het invullen van twee vragenlijsten (de Western Ontario en
McMasters Universiteiten Artrose Index en de intermitterende en Constant
Artrose Pijn, het ondergaan van een MRI-scan (een combinatie van dGEMRIC, T1rho
bepalen en T2 mapping, dit is een MRI sessie) van de knie en het ondergaan van
een CTA van de knie (aparte sessie). De belasting voor de patiënten bestaat uit
een extra bezoek aan het ziekenhuis om CTA (ongeveer een uur totale tijd) te
onder gaan. Ook zullen de patiënten een intraveneuze (voor de MRI) en
intra-articulaire (voor de CTA) injectie met contrastmiddel ondergaan.