Dit onderzoek heeft tot doel de tumorremmende activiteit van RAD001 versus placebo te beoordelen bij patiënten met TSC of LAM.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire doelstelling: Vergelijking van de angiomyolipoom-responsratio op
RAD001 versus placebo bij patiënten met angiomyolipomen verband houdend met
tubereuze sclerose complex (TSC) of sporadische lymfangioleiomyomatose (LAM).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstellingen:
RAD001 met placebo vergelijken ten aanzien van:
1. Tijd tot angiomyolipoom-progressie.
2. Responsratio voor huidlaesies.
3. Verandering ten opzichte van baseline in angiogenese moleculen in plasma,
zoals VEGF, basaal FGF, PLGF, oplosbaar VEGF-receptor-1 en oplosbaar
VEGF-receptor-2.
4. Nierfunctie, beoordeeld op basis van berekende creatinineklaring.
5. Veiligheid zoals beoordeeld op basis van de Common Toxicity Criteria for
Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI), versie 3.0.
In de RAD001-onderzoeksarm:
1. De farmacokinetische eigenschappen van RAD001 bij deze patiëntenpopulatie
beschrijven, in het bijzonder ten aanzien van blootstelling.
2. De duur van angiomyolipoom-respons, de tijd tot angiomyolipoom-respons en de
duur van respons voor huidlaesies beschrijven.
Verkennende doelstellingen:
1. Beoordelen van veranderingen in additionele TSC-gerelateerde laesies die bij
baseline zijn vastgelegd, te weten subependymale reuscelastrocytomen (SEGA*s)
tubera en subependymale noduli (SENs) beschrijven. De SEGA-respons wordt
beoordeeld in de subgroep van patiënten die bij baseline ten minste één
SEGA-laesie met een grootste diameter van * 1,0 cm vertonen.
2. De verandering beoordelen in longfunctie (FEV1, FVC, DLCO) ten opzichte van
baseline, bij patienten met LAM.
3. Veranderingen ten opzichte van baseline met betrekking tot
neuropsychologische aspecten en de cognitieve functie beoordelen op basis van
een reeks leeftijd- en mentalestatusgebonden neuropsychologische tests.
4. De correlatie tussen volume en grootste diameter voor angiomyolipomen
beoordelen.
5. Veranderingen ten opzichte van baseline in ernst van insulten beoordelen aan
de hand van de Seizure Severity Questionnaire (SSQ).
6. Analyse van de mutatie van het TSC1- en TSC2-gen relateren aan de
angiomyolipoom-responsratio en de tijd tot angiomyolipoom-progressie.
7. De relatie tussen de concentratie van RAD001 en eindpunten ten aanzien van
veiligheid/werkzaamheid beoordelen.
8. De incidentie en redenen van angiomyolipoom-gerelateerde operaties in iedere
onderzoeksarm beoordelen.
Achtergrond van het onderzoek
Tubereuze sclerose complex (TSC) is een genetische stoornis met een prevalentie
van 1 op 6.800 tot 1 op 17.300 bij kinderen, al is een nauwkeurige beoordeling
moeilijk vast te stellen. Twee genetische loci worden geassocieerd met de
ziekte: het TSC1-gen op chromosoom 9 en het TSC2-gen op chromosoom 16. Het
TSC1-gen produceert het eiwit hamartine en het TSC2-gen produceert tuberine.
Hamartine en tuberine vormen samen een complex dat de signalen en functies voor
regulering van de celgroei integreert. Bij patiënten met tubereuze sclerose
complex is sprake van een verscheidenheid aan abnormale gezwellen,
*hamartomen*, over het hele lichaam, inclusief de hersenen, nieren, longen,
hart en huid. Hersenlaesies zijn de hoofdoorzaak van morbiditeit en mortaliteit
bij deze aandoening onder kinderen. De tweede meest voorkomende oorzaak van
morbiditeit zijn angiomyolipomen in de nieren.
Angiomyolipomen zijn laesies bestaande uit afwijkende bloedvaten, gladde
spiercellen en vetcellen en kunnen afzonderlijk of met meerdere tegelijk
voorkomen, of zo talrijk zijn dat ze met elkaar versmelten en in de hele nier
diffuse laesies veroorzaken. Angiomyolipomen bevatten sterk kronkelende,
dysmorfe bloedvaten en bevorderen daarmee het ontstaan van aneurysma's die
spontaan barsten en leiden tot bloedingen, soms met levensbedreigende gevolgen.
Het risico van bloedingen is ruwweg recht evenredig aan de omvang van de
laesies, hoewel aanzienlijke variaties mogelijk zijn. Ter voorkoming van
bloedingen worden grote laesies hetzij operatief teruggebracht of verwijderd,
hetzij semi-invasief gereguleerd via een procedure die bekend staat als
embolisatie en er toe leidt dat de bloedtoevoer naar de angiomyolipoom wordt
afgesloten. Vaatweefsel zorgt vaak voor complicaties bij operatieve ingrepen en
kan nefrectomie noodzakelijk maken om bloedingen tijdens de operatie te
stoppen.
Bij vrouwen met tubereuze sclerose worden angiomyolipomen vaak in verband
gebracht met lymfangioleiomyomatose (LAM). LAM kan zich ook voordoen bij
personen bij wie de TSC-diagnose niet is gesteld en wordt dan sporadische LAM
genoemd. De aandoening ontstaat als gevolg van mutaties in de tubereuze
sclerose-genen. LAM is een voortschrijdende longaandoening die wordt gekenmerkt
door infiltratie van gladde spiercellen en cystische degeneratie van de longen.
Patiënten met LAM ontwikkelen progressieve dyspneu bij inspanning, vaak in
combinatie met pneumothorax en chylothorax. Volgens één theorie van de
pathogenese bij LAM zaaien de gladde spiercellen van de angiomyolipoom uit naar
de longen om zich daar te vermeerderen en gaandeweg de plaats in te nemen van
het normale longweefsel. Via matrixafbrekende enzymen en andere mechanismen
treedt voortschrijdende cystische degeneratie en ontwrichting van de pulmonale
lymfewegen op. Er zijn gevallen gemeld van terugkerende LAM na
longtransplantatie. Dit sluit aan bij de metastasetheorie. Uit recent
onderzoek, onder meer aan de University of Cincinatti, is gebleken dat bij max.
40% van de vrouwen met TSC pulmonale cystische veranderingen optreden die
wijzen op LAM. Uit de longen geïsoleerde LAM-cellen hebben veel fenotypische
kenmerken gemeen met angiomyolipoomcellen, waaronder markering met het
melanocytaire monoklonale antilichaam HMB-45 en met antilichamen tegen
gladde-spier-actine en genetische mutaties in tubereuze sclerose-genen. Vanwege
de biologische overeenkomsten en de steeds sterkere aanwijzingen dat de
longlaesie bij TSC het gevolg is van angiomyolipomen is onze these dat
strategieën waarmee de groei van angiomyolipoomcellen effectief wordt
gereguleerd ook de groei van LAM-cellen kunnen beheersen.
Het TSC1/TSC2-eiwitcomplex is een negatieve regulator van de mTOR-route.
Mutatie of beschadiging van een van deze genproducten wordt derhalve in
preklinische modellen geassocieerd met activering van de mTOR-route en
verhoogde gevoeligheid voor mTOR-remmers. mTOR-remming wordt geassocieerd met
een sterke remming van de fosforylering van het ribosomaal eiwit S6 bij
behandelde nierlaesies (S6-fosforylering is een bewezen farmacodynamische
marker van de activeringsstatus van de mTOR-route). Bij immunoblotting en
immunohistochemische analyse is de fosforylering van p70S6-kinase aangetoond,
alsmede het ribosomaal eiwit S6 in angiomyolipomen die voorkomen bij tubereuze
sclerose. Dit wijst op activering van een target van de metabole weg van
rapamycine bij zoogdieren. Verder is een opvallende verbetering in overleving
waargenomen in een TSC-model met hersenen van muizen (genotype: Tsc1cc
syn-cre+), met een statistisch zeer significante hogere overlevingscore (p <
0,0001) voor behandeling met RAD001 (Kenerson, 2005). Door de onderzoeker werd
tevens een verbetering in gedrag, gewichtstoename en neurologisch fenotype
gerapporteerd. Momenteel vindt beoordeling van de hersenpathologie plaats. Tot
slot is zowel door oestrogeen als door vasculaire endotheliale groeifactor
(VEGF) geïnduceerde signaling in verband gebracht met de pathogenese en
vascularisatie van TSC-laesies. Aangetoond is dat RAD001 zowel
oestrogeenafhankelijke als VEGF-afhankelijke signaaltransductie remt. Genoemde
gegevens vormen tezamen een sterke rationale voor het gebruik van RAD001 bij de
behandeling van patiënten met tubereuze sclerose.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek heeft tot doel de tumorremmende activiteit van RAD001 versus
placebo te beoordelen bij patiënten met TSC of LAM.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
multicenter fase III-onderzoek met parallelle groepen waarin behandeling met
RAD001 vergeleken wordt met placebo bij 99 patiënten met hetzij
TSC-gerelateerde hetzij sporadische LAM-gerelateerde angiomyolipomen.
Screening/baseline-fase:
De beoordelingen vinden binnen 14 dagen vóór behandelingsdag 1 plaats. Voor de
baseline tumorbeoordeling moet een MRI-scan van de nieren gemaakt worden. Bij
baseline wordt bij alle patiënten eveneens een MRI-scan van de hersenen gemaakt
om eventuele SEGA-laesies vast te stellen. Verder moeten ook andere
TSC-gerelateerde laesies (tubera, SENs, huidlaesies) geïdentificeerd worden.
Geblindeerde behandelingsfase/Duur van de behandeling:
De patiënten worden gerandomiseerd in hetzij de groep die RAD001 ontvangt
hetzij de groep die overeenkomstig placebo ontvangt. Patiënten ontvangen de
onderzoeksmedicatie in een geblindeerde setting totdat
angiomyolipoom-progressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt of totdat de
behandeling om enige andere reden wordt gestaakt. Dosisaanpassingen (verlaging,
onderbreking of eventueel nogmaals dosisescalatie tot de aanvangsdosis) zijn
naar gelang van de veiligheidsbevindingen toegestaan.
Open-label behandelingsfase:
Als tijdens de geblindeerde behandelingsfase via centrale radiologische
beoordeling angiomyolipoom-progressie vastgesteld wordt, mag de behandelend
arts overgaan tot unblinding van de patiënt in kwestie. Na unblinding kan
patiënten die placebo ontvangen hebben behandeling met RAD001 volgens een
open-label procedure aangeboden worden als de behandelend arts van oordeel is
dat de patiënt baat kan hebben bij deze therapie.
Follow-upfase (voor patiënten bij wie de onderzoeksbehandeling wordt gestaakt):
Patiënten die nog geen angiomyolipoom-progressie vertonen op het moment waarop
de onderzoeksbehandeling wordt gestaakt, worden gevolgd aan de hand van
jaarlijkse MRI-scans van de nieren en van de hersenen als bij baseline
SEGA-laesies met een grootste diameter van * 1,0 cm aanwezig waren, totdat
uiteindelijk angiomyolipoom-progressie optreedt, of totdat ze beginnen met een
niet-onderzoeksgerichte systemische TSC-therapie, indien dit laatste eerder het
geval is.
Uitbreidingsfase: De sluitingsdatum voor de gegevensverzameling ten behoeve van
de eindanalyse ligt op 6 maanden na randomisering van de laatste patiënt. Zijn
de eindresultaten van het onderzoek bekend en blijken deze resultaten gunstig
te zijn voor RAD001, dan wordt een uitbreidingsfase gestart. Alle patiënten die
op dat moment de onderzoeksbehandeling nog ontvangen en alle patiënten die in
het kader van de post-behandelingsevaluatie gevolgd worden, wordt behandeling
met RAD001 volgens een open-label procedure aangeboden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens de behandelperiode ontvangen patiënten dagelijks 2 tabletten van 5 mg RAD001/placebo.
Inschatting van belasting en risico
Bijwerkingen van RAD001, die voorkomen bij meer dan 5% van de behandelde
patiënten, zijn lichamelijke en geestelijke vermoeidheid, zwakte, misselijkheid
en braken, droge mond, huidof nagelveranderingen (inclusief acne, uitslag,
roodheid, jeuk, droogheid of irritatie), diarree, gebrek aan eetlust met
gewichtsverlies tot gevolg, buikpijn, zwelling van ledematen (meestal benen),
koorts, smaakveranderingen, keelontsteking, neusbloedingen, ontsteking van de
binnenwand van het spijsverteringskanaal, keel en andere slijmvliezen, zich moe
voelen, pijn in armen en benen, kortademigheid, droge huid en hoofdpijn. In
sommige gevallen kan RAD001 tot verandering in het slaappatroon lijden.
Ook kunnen de aantallen bloedcellen afnemen. Deze effecten zijn waarschijnlijk
niet ernstig genoeg om van invloed te zijn op de gezondheid. Wel is het
belangrijk dat het bloed van patiënten regelmatig wordt gecontroleerd. Zolang
de patient RAD001 gebruikt kan het bloedsuikerniveau (de glucosespiegel) hoger
zijn dan normaal. Daarom wordt het bloedsuiker tijdens het onderzoek regelmatig
gecontroleerd. Ook het cholesterolgehalte en triglyceride of leverenzymen in
het bloed kunnen toenemen. Daarom wordt in dit onderzoek ook het cholesterol-
en triglyceridegehalte regelmatig gecontroleerd. Daarnaast kunnen de
elektrolyten dalen (kalium, natrium, calcium, magnesium of fosfaat).
Medicatie die aan kankerpatienten wordt gegeven zoals chemotherapie en de
onderzoeksmedicatie everolimus kunnen ervoor zorgen dat het immuunsysteem van
de patiënt niet naar behoren werkt. Bij patiënten die hepatitis B of hepatitis
C hebben kan het zijn dat het virus actiever wordt.
Zelden (bij minder dan 1% van de patiënten) kan RAD001 in verband worden
gebracht met een bloedstolsel dat in een bloedvat kan vast raken (embolie).
Daarnaast kan RAD001 bij sommige patiënten een rol spelen bij pneumonitis. Die
longontsteking is over het algemeen mild, al zijn er ook enkele ernstige
gevallen bekend. De longontsteking verdwijnt zodra de behandeling wordt gestopt.
De tests die bij ieder onderzoek worden verricht, zijn standaard medische
tests. De meest onaangename test is vaak het nemen van bloedmonsters. Dit gaat
gepaard met mogelijke risico*s, zoals flauwvallen, pijn en/of blauwe plekken.
In zeldzame gevallen treedt er op de plek waar de naald in de huid wordt
geprikt een kleine bloedstolling of een infectie op. Daarnaast kan de manchet
van de bloeddrukmeter leiden tot enig ongemak of blauwe plekken aan de bovenarm.
De pleisters die op de borst worden aangebracht voor een ECG kunnen bij het
verwijderen soms uitslag of rode verkleuring van de huid veroorzaken.
Voor bepaalde patiënten is een CT-scan klinisch noodzakelijk. De risico*s
daarvan zijn klein.
* Er bestaat altijd een kleine kans dat eventuele straling, waaronder lichte
röntgenstraling voor het maken van een CT-scan, schade veroorzaakt. Het risico
van schade door röntgenstraling is normaal gesproken echter zeer laag.
Publiek
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw van 18 jaar of ouder.
2. Klinisch zekere diagnose van tubereuze sclerose volgens de gewijzigde criteria van Gomez (Roach et al, 1998; Hyman en Whittemore, 2000, Tabel 5-1) of sporadische LAM (aangetoond op basis van biopsie of compatibele CT-scan van de borst). Onder klinisch zekere diagnose van tubereuze sclerose volgens de gewijzigde criteria van Gomez wordt verstaan dat wordt voldaan aan ofwel:
* Twee majeure criteria van Tabel 5-1, ofwel
* Eén majeur criterium plus twee mineure criteria van Tabel 5-1.
3. Klinisch zekere diagnose van angiomyolipoom in de nieren.
4. Aanwezigheid van ten minste één angiomyolipoom met een grootste diameter van * 3 cm als vastgesteld op basis van CT of MRI.
5. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd: bewijs van een negatieve uitslag van een vóór de start van de deelname uitgevoerde zwangerschapstest. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten bij wie de menopauze nog niet is ingetreden (en vrouwelijke partners van mannelijke patiënten) dienen passende geboortebeperkende maatregelen te nemen gedurende het onderzoek en tot 8 weken nadat zij met de behandeling gestopt zijn.
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens lokale richtlijnen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patient met angiomylipoom welke volgens de onderzoeker chirurgische behandeling behoeft ten tijde van de randomisatie.
2. Angiomyolipoom-gerelateerde bloeding of embolisatie binnen zes maanden voorafgaande aan randomisering.
3. Voorgeschiedenis van atherosclerose-gerelateerd myocardinfarct of met atherosclerose verband houdende angina pectoris of beroerte.
4. Patiënten met longfunctiestoornissen, waaronder wordt verstaan:
voor patienten zonder LAM:
bekende verminderde longfunctie (FEV1 or DLco * 70% van voorspeld)
opmerking: longfunctietest tijdens baseline is niet verplicht voor patienten zonder LAM.
Voor patienten met LAM:
* DLCO *<35%, of
* O2 saturatie onder normaal in rust, of
* O2 saturatie *<88% tijdens een 6 minuten wandertest met meer dan 6 liter O2/minuut nasale zuurstof
5. Chyleuze ascites in een mate die van invloed is op middenrif- of longfunctietests.
6. Significante hematologische of hepatische anomalie (d.w.z. transaminaseconcentraties > 2,5 x de bovengrens van de normale waarden (ULN) of serumbilirubine > 1,5 x ULN, hemoglobine < 9 g/dl, bloedplaatjes < 80.000/mm3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.000/mm3).
7. Zwangerschap of borstvoeding.
8. Intercurrente infectie op het moment van randomisering.
9. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
10. Recente operatie (met invasie in een lichaamsholte of gebruik van hechtingen) minder dan 2 maanden voor randomisering.
11. Eerdere therapie met mTOR-remmers (zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus).
12. Gebruik van een experimenteel medicijn minder dan 30 dagen voor randomisering.
13. Ongecontroleerde hyperlipidemie: nuchter serumcholesterol > 300 mg/dl (of> 7,75 mmol/l) EN nuchter triglyceriden > 2.5 x ULN.
14. Ongecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als nuchter serumglucose > 1,5 x ULN.
15. Patiënten die lijden aan hemorragische diathese of die orale vitamine K-antagonisten gebruiken (met uitzondering van warfarine in lage doseringen).
16. Patiënten met een gekende voorgeschiedenis van HIV-seropositiviteit.
17. Onvermogen de geplande bezoeken aan de kliniek af te leggen.
18. Met het oog op MRI-beoordelingen:
* Ferromagnetische metalen implantaten (zoals braces en bepaalde soorten aneurysma-klemmen, maar ook granaatscherven), tenzij ze als veilig bij gebruik van een MRI-scanner zijn aangemerkt
* Patiënten die lijden aan oncontroleerbare claustrofobie of die om fysieke redenen (overgewicht e.d.) niet in het apparaat geplaatst kunnen worden.
OPMERKING:
patienten met een vagale zenuwstimulator mogen een CT beoordeling ondergaan van angiomyolipomen tenzij lokale of nationale regels dit niet toestaan
19. Serumcreatinine > 1,5 x ULN.
20. Voorgeschiedenis van maligniteit in de voorafgaande twee jaar anders dan plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom.
21. Enige ernsige en/of ongecontroleerde medische conditie die kan leiden tot onacceptabele risico's of problemen kunnen opleveren in zich houden aan het protocol zoals:
1: * graad 3 hypercholesterolemie/hypertriglyceridemie of * graad 2 hypercholesterolemie/hypertriglyceridemie met een geschiedenis van aandoening aan de coronaire arteriën (ondanks lipide verlagende behandeling, indien gegeven)
2: verslechtering van de gastrointestinale functie of gastrointestinale ziekte die absorptie van de studiemedicatie significant verandert. ( bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptie syndroom)
3: actieve huid, mucosa, oculaire of GI ziekte > graad 1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-002113-48-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT00790400 |
| CCMO | NL27565.041.09 |