NOG112264: Fase II onderzoek met ozanezumab (GSK1223249) in vergelijking met placebo bij de behandeling van amyotrofische lateraal sclerose (ALS)

Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS) is een degeneratieve ziekte met een
geleidelijke achteruitgang en een progressief verlies van de hogere en lagere
motorneuronen in het hele centrale zenuwstelsel. ALS is ernstig invaliderend en
fataal. Het klinisch beloop varieert sterk, waardoor het lijkt dat meerdere
factoren bijdragen aan het ontstaan van ALS. Ca. 85% van de patiënten overlijdt
in de eerste 5 jaar na het ontstaan van de verschijnselen, vooral door
ademhalingsproblematiek.
Palliatieve behandeling werkt levensverlengend en verhoogt de kwaliteit van
leven. Op dit moment is riluzole het enige geregistreerde geneesmiddel voor
ALS. Gedacht wordt dat het middel de stimulatie van glutamaat op de
motorneuronen vermindert. Deze stimulatie wordt gezien als een belangrijke
factor in het degeneratieve proces. Riluzole is marginaal effectief tegen de
functionele achteruitgang met een overlevingswinst van 2 tot 3 maanden. Er
blijft dus een grote medische behoefte aan een behandeling die de functionele
achteruitgang remt of zelfs stopt en een relevante overlevingswinst geeft.
Nogo-A lijkt een rol te spelen bij de pathofysiologie van ALS, al is de mate
waarin Nogo-A direct betrokken is bij het in gang zetten van ALS onduidelijk.
GSK heeft een gehumaniseerd immunoglobulinG1-type monoklonaal antilichaam tegen
Nogo-A ontwikkeld, ozanezumab (GSK1223249).
Het huidige onderzoek is een fase II studie die moet bijdragen aan het
registratiedossier. Het primaire doel is de bestudering van werkzaamheid,
veiligheid en verdraagbaarheid van ozanezumab.

Primair: beoordeling van het effect van intraveneus infuus met ozanezumab (15
mg/kg elke 2 weken) in vergelijking met placebo op de lichamelijke functies en
overleving van ALS patiënten gedurende een behandelperiode van 48 weken.
Secundair (belangrijkste): andere klinische uitslagen, veiligheid,
verdraagbaarheid, kwaliteit van leven, immunogeniciteit en PK.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase II onderzoek
met parallelle groepen.
Randomisatie (1:1) naar:
1. Ozanezumab 15 mg/kg IV infusen elke 2 weken
2. Placebo IV infusen elke 2 weken
Eerste 20 patiënten (deel A) worden zeer scherp gecontroleerd gedurende het
eerste deel van de behandelperiode. Rekrutering wordt onderbroken als alle
patiënten uit deel A gerandomiseerd zijn. Uitslagen van de eerste 4
toedieningen van deel A worden beoordeeld door een IDMC, voordat de rekrutering
voor de overige patiënten (deel B) wordt hervat. In deel B is de monitoring in
de beginfase minder scherp (2 bezoeken minder, geen 6/24 u observaties).
Alleen in deel B stratificatie naar gebruik van riluzole.
Studieduur ca. 64 weken, behandelperiode 48 weken.
Geïndividualiseerde follow-up na verlaten van de studie.
Ca 294 gerandomiseerde patiënten.

Behandeling met ozanezumab of placebo.

Risico: Bijwerkingen van de studiemedicatie.
Belasting: 27 (deel B) 29 (deel A) bezoeken in 64 weken, incl. 2 24 u en 2 6 u
observatie- en PK dagen (groep A, gedurende 1st 8 weeks).
IV infusen ozanezumab elke 2 weken, ca. 150 ml.
Bloedonderzoek elk bezoek (15-40 ml, ca. 390 ml in totaal).
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (10 ml).
Longfuncties: 6x.
Spiersterkte 5x.
ECG ca. 50% van de bezoeken.
Zwangerschapstest ca. 50% van de bezoeken.
Vragenlijsten elk bezoek.