Het optimaliseren van de behandeling van psoriasis met methotrexaat; na 40 jaar de eerste doserings-studie.

Indien patiënten met matig tot ernstige chronische plaque psoriasis niet
reageren op behandeling met topicale en/of foto(chemo)therapie is de volgende
stap systemische therapie. Methotrexaat (MTX) is daarbij vaak de eerste keuze.
MTX wordt op grote schaal voorgeschreven als systemische behandeling voor
psoriasis sinds Gubner in 1951 het voor het eerst beschreven heeft. Het werd
goedgekeurd door de Food and Drug Association (FDA) voor de behandeling van
psoriasis in 1971. Naast psoriasis zijn er vele andere inflammatoire
aandoeningen (naast label ook off-label gebruik), waarin MTX therapie is
geïndiceerd. Een voorbeeld hiervan is reumatoïde artritis voor label gebruik.
De ziekte van Crohn en atopische dermatitis zijn off-label indicaties. Ondanks
de klinische waarde, heeft MTX een aantal mogelijk ernstige bijwerkingen, zoals
myelosuppressie, pneumonitis en gastro-intestinale aandoeningen met de meest
prominente op lange termijn zijnde levertoxiciteit. In de praktijk is er een
grote variatie in de dosering van MTX. Richtlijnen en expert meetings
onderstrepen dit hiaat aan bewijs. Wanneer de behandeling met MTX niet
voldoende is, zijn biologics vaak de volgende optie in het behandel spectrum.
De kosten die deze geneesmiddelen impliceren vormen een volgend probleem in de
financiering van de gezondheidszorg en optimaliseren van de behandeling met MTX
kan het gebruik van biologics mogelijk voorkomen dan wel uitstellen en zo de
toenemende kosten in de gezondheidszorg drukken.

Naar aanleidng van alle bovengenoemde argumenten, stellen wij een onderzoek
voor naar de optimale dosering van MTX om te bepalen bij welke dosis de
maximale klinische verbetering bereikt wordt (gemeten met oa de PASI), met de
minste bijwerkingen (gecontroleerd door standaard vragenlijsten en
bloedafname). Naast de initiële dosis wordt ook een opbouwend/afbouwend regime
onderzocht.

Het doel van dit onderzoek is de behandeling van psoriasis met methotrexaat te
optimaliseren door het creeeren van bewijs voor de optimale dosis van
methotrexaat (op korte- en lange termijn) met de grootste afname in
ziekteactiviteit en met de minste bijwerkingen.

Wij stellen een single-blind (blinded outcome assessor), gerandomiseerde,
klinische studie voor, waarbij een totaal van 80 patiënten zullen worden
geincludeerd in 2 verschillende groepen (zie 5.4 in protocol: sample size
calculation). Beide groepen zullen beginnen met een enkele test dosis van 5 mg
om idiosyncrasy op te sporen. De ene groep zal beginnen met 7,5 mg MTX per
week, de ander met 15 mg MTX per week. Doses worden verhoogd of verlaagd op
basis van klinische verbetering met een maximum van 25 mg per week (zie tabel 1
protocol). Beide groepen zullen gelijktijdig worden behandeld met 5 mg
foliumzuur per week, de dag na MTX toediening, om bijwerkingen te voorkomen.
Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de polikliniek dermatologie van het
Academisch Medisch Centrum (Amsterdam, Nederland) en de polikliniek
dermatologie van het Radboud ziekenhuis (Nijmegen, Nederland), met inbegrip van
patiënten die verwezen worden door perifere dermatologen. Aangesloten klinieken
zullen gecontacteerd worden om geschikte patiënten door te verwijzen voor deze
studie. Voor een gedetailleerde beschrijving van de studiepopulatie met in-en
exclusie criteria zie onderzoekspopulatie hieronder. Schriftelijke toestemming
moet worden gegeven door de proefpersonen. Randomisatie zal web-based zijn met
het verbergen van toewijzing. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in
overeenstemming met de ICH-GCP-richtlijnen. We zullen kijken naar korte-en
lange termijn klinische verbetering en bijwerkingen. Patiënten zullen worden
gecontroleerd tot en met 52 weken. Primaire en secundaire uitkomst gegevens
zullen worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe. Drop-outs
zullen worden behandeld door de multiple imputation methode. Passende en
niet-parametrische statistiek zal worden gebruikt. 95%
betrouwbaarheidsintervallen zullen worden gebruikt voor het uitdrukken van
statistische onzekerheden.

De ene groep zal beginnen met 7,5 mg MTX per week, de ander met 15 mg MTX per week. Doses worden verhoogd of verlaagd basis van de klinische verbetering met een maximum van 25 mg per week. Beide groepen zullen gelijktijdig worden behandeld met 5 mg foliumzuur per week, de dag na MTX toediening, om bijwerkingen te voorkomen.

Deze studie brengt geen extra belasting en risico`s voor de patient met zich
mee, daar de patient behandeld wordt volgens de Nederlandse richtlijn psoriasis
recentelijk uitgegeven door de NVDV.