MEA115575: gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek met parallelle groepen naar de toevoeging van een behandeling met mepolizumab om het steroïdgebruik te verminderen bij patiënten met ernstig therapieresistent astma (MEA115575)

Mepolizumab wordt momenteel ontwikkeld ter behandeling van ernstig astma
bronchiale. Mepolizumab is een gehumaniseerd anti-interleukine 5 antilichaam
dat bindt aan IL-5 en dit inactiveert. IL-5 is het belangrijkste
eosinofilieregulerende cytokine. Het is essentieel voor de ontwikkeling en
vrijgifte van eosinofielen uit het beenmerg en stimuleert de hechting aan
endotheelcellen. Het bevordert het voortbestaan en de activatie van
eosinofielen. We gaan ervan uit dat eosinofielen een belangrijke rol spelen bij
het voortbestaan van een ontsteking van de luchtwegen. Mepolizumab heeft een
hoge affiniteit voor humaan IL-5 en blokkeert de binding aan en de activatie
van de IL-5 receptor (CD125). De veronderstelling is dat blokkade van IL-5 door
mepolizumab de eosinofiele ontstekingsreactie zal verminderen bij patiënten met
ernstig therapieresistent astma, die afhankelijk zijn van onderhoudsbehandeling
met steroïden. Dit concept is eerder onderzocht in een kleine studie (N= 20)
bij astmatici met persistente eosinofilie in het sputum. Hieruit bleek, dat
mepolizumab goed verdragen werd en het mogelijk maakte om de hoeveelheid
prednison ter voorkoming van exacerbaties te verminderen, terwijl ook de
aantallen eosinofielen in bloed en sputum daalden en de longfunctie en
kwaliteit van leven verbeterden.
Recent is een studie met intraveneus mepolizumab bij meer dan 600 proefpersonen
met slecht gecontroleerd therapieresistent astma afgesloten. Alle 3 onderzochte
doseringen (75 mg, 250 mg and 750 mg) gaven een klinisch significante afname
van ernstige exacerbaties in vergelijking met placebo. Er was een belangrijke
en blijvende onderdrukking van de eosinofielen in het bloed zichtbaar. Het
veiligheidsprofiel was in alle armen vergelijkbaar met placebo.
Er is een PK/PD model voor mepolizumab ontwikkeld met gegevens uit voorgaande
studies. In 2 van deze 5 studies werd mepolizumab subcutaan toegediend. Het
model geeft een goede beschrijving van de relatie tussen plasmaconcentratie van
mepolizumab en eosinofielentelling (onafhankelijk van de toedieningsweg). De
biologische beschikbaarheid van s.c. mepolizumab is ongeveer 75%. Daarom is
voor de huidige studie een dosering van 100 mg s.c. gekozen, waarvan een zelfde
exposure verwacht wordt als van een i.v. dosering van 75 mg. Er is voor een
s.c. toediening gekozen, omdat deze doorgaans als patiëntvriendelijker gezien
wordt en makkelijker toedienbaar is.
Het doel van de huidige studie is om de werkzaamheid van mepolizumab als
toevoeging aan de huidige standaardbehandeling bij patiënten met ernstig
therapieresistent astma te onderzoeken. De primaire variable is de mogelijkheid
tot reductie van de orale corticosteroïddosering.
In NL worden geen minderjarigen in de studie ingesloten.

Primair: Vergelijken van de effecten van mepolizumab toegevoegd aan de
standaardbehandeling in vergelijking met placebo op de mogelijkheid tot
reductie van het gebruik van orale corticosteroïden als onderhoudsbehandeling.
Secundair: veiligheid, verdraagbaarheid, andere werkzaamheidsparameters,
kwaliteit van leven.

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek met
parallelle groepen. Randomisatiie (1:1) naar
* Mepolizumab 100 mg s.c. elke 4 weken
* Placebo elke 4 weken.
Continuering van standaardbehandeling voor het astma.
Salbutamol hulpmedicatie.
Inloopperiode met instelling op zo laag mogelijke effectieve dosering oraal
prednis(ol)on (3-8 weken).
Behandelfase 24 weken. Week 4-20: dosisreductie van orale steroïden.
Mogelijkheid voor deelname aan open vervolgstudie.
Follow-up fase 8 weken (voor degenen die niet aan vervolgstudie meedoen).
Ca. 120 patiënten.
Onafhankelijke DSMB.

Behandeling met mepolizumab of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: 10 bezoeken in ca. een half jaar. Duur 1-3 uur.
6 s.c. injecties (1 ml)
Bloedonderzoek 9x (totaal ca. 125 ml)
Lichamelijk onderzoek 2x
Longfunctie 9x
ECG 6x
Dagelijks piekstroom meten
Dagboekje gebruik steroïden, hulpmedicatie, klachten, slaapstoornissen,
piekstroommetingen, andere ziekten, nieuwe medicatie
Vragenlijsten (klachten, slaap, depressiviteit, dagelijkse bezigheden) 1x 6, 3x
5, 1x 2, 2x 1
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (1x 6 ml).