500NL project

Verscheidene factoren zijn aangetoond een cruciale invloed te hebben op de
gevoeligheid en de uitkomsten van infecties en (auto) ontstekingsziekten: (1)
de genetische samenstelling van het individu, (2) de koloniserende
micro-organismen op de huid en slijmvliezen, en (3) variaties in de
immuunrespons.

De kennis van DNA polymorfismen is een waardevol parameter om de risico's van
veel belangrijke menselijke ziekten in te schatten. Onlangs hebben wij (en
anderen) aangetoond dat polymorfismen in immuniteit-afhankelijke genen leiden
tot verschillen in gevoeligheid voor schimmelziekten, bacteriële infecties
zoals Borrelia of Bacteroides, artritis, of autoimmuun ziektes zoals
inflammatoire ziekten en de ziekte van Crohn.

Bij de verschillen in DNA patronen kon ook worden aangetoond dat de
aanwezigheid van bepaalde micro-organismen in de darm (bijv. probiotische
bacteriën) de cytokine productie en eventueel het klinische resultaat kunnen
beïnvloeden. Alle gewervelde dieren hebben complexe gemeenschappen van
micro-organismen op de lichaamsoppervlakken, het zogenaamde microbioom of
microbiota. De meeste van deze microben niet kweekbaar en daarom heeft 16S
sequentieanalyse zich bewezen in het geven van belangrijke informatie over de
complexiteit van microbiële gemeenschappen op de huid en slijmvliezen. De
kennis over de variatie in de menselijke darm zal worden verhoogd in een tweede
project genaamd het Human Microbiome project. Een zoektocht op PubMed geeft de
exponentiële groei van deze discipline (0 in 1999 tegen 865 artikelen in 2011).
Het microbioom werd aangetoond om waardevolle informatie over de oorsprong,
leefstijl, de ontwikkeling van immuunreacties, infecties, metabole en
auto-immuunziekten te geven. Naast microbiële patronen in de darm, werden urine
en huidmonsters ook beschreven waardevolle informatie in gezondheid en ziekte
te geven. Het kan worden aangetoond dat de microbiële componenten in het
menselijk lichaam kunnen worden gerelateerd aan immuunresponsen of
autoinflammatoire aandoeningen . Daarom is het aannemelijk om de verschillen in
microbiële status en ziekten aan elkaar te koppelen.

Bij aanwezigheid of afwezigheid van bepaalde groepen microben tijdens ziekte
kan het fenotype en functie van circulerende cellen ook verschillen tussen
gezondheid en ziekte geven. Bij HIV / AIDS-patiënten is een typisch kenmerk van
de ziekte verminderde CD4 + T-cel circulatie. Naast HIV / AIDS, werden
verschillen in aantallen CD4 + T-cellen ook beschreven in bepaalde stadia van
tuberculose, artritis, en de ziekte van Crohn. Naast T-cellen kunnen andere
cellen, zoals dendritische cellen, ook hun fenotypische kenmerken bij ziekte
laten zien.
Het vermogen van immuuncellen om cytokinen en chemokinen te produceren heeft
zich bewezen zeer belangrijk te zijn in gezondheid en ziekte. Verschillen in
cytokine productie werden gekoppeld aan diverse ziekten, waaronder ziekte van
Lyme, de ziekte van Crohn, maar ook in schimmelinfecties met candida. Personen
met veranderde cytokine reacties werden gerapporteerd als zeer gevoelig voor de
ontwikkeling van bepaalde ziekten.

Ondanks het onderzoek dat elk van deze processen is gekoppeld aan de
gevoeligheid voor ziekte, is praktisch niets bekend hoe zij elkaar beïnvloeden
en hoe deze interactie betrekking heeft op verschillende ziekten. Met andere
woorden, het is niet bekend of polymorfismen de samenstelling van het
microbioom beïnvloeden en hoe deze twee factoren samen de immuunrespons van de
gastheer kunnen aanpassen, en wat de gevolgen zijn voor de vatbaarheid voor
infecties of (auto) ontstekingsziekten. Dit is het doel van MG Netea, die
onlangs bekroond is met ERC-Grant Consolidator (nr.310372).

Daarom zullen we de door systeembiologie en padenanalyse de interactie tussen
DNA polymorfismen enerzijds, het microbioom van de huid, darmen en vagina, en
de immuunrespons in een grote groep van gezonde individuen meten. Na
beoordeling van de interactie van deze factoren bij gezonde controles, zullen
we beoordelen of dit evenwicht wordt verstoord bij bepaalde patiënten groepen
met infecties of (auto) inflammatoire aandoeningen.

Het hypothese van de studie is dat de gevoeligheid voor en de ernst van
bepaalde infectie-en ontstekingsziekten kan worden verklaard door de interactie
tussen het genoom, microbioom en immunologische reacties: levert aanwezigheid
van polymorfismen verschillen op in microbiële samenstelling en zijn er
verschillen in fenotypes van circulerende immuuncellen (is er veranderde
cytokine productie).

Specifieke onderzoeksvragen zijn:
1. Beïnvloeden genetische variaties de immuunrespons en vervolgens de
gevoeligheid of de ernst van de ziekte?
2. Is er een verschil in de samenstelling van het microbioom tussen gezonde
mensen en patiëntengroepen?
3. Wordt de kolonisatie met bepaalde klassen van micro-organismen beïnvloed
door genetische polymorfismen van de gastheer?
4. Wat is het fenotype en functie van de circulerende cellen in patiënten en
controles, en wordt dit beïnvloed door de polymorfismen enerzijds en microbioom
anderzijds?

De studie bestaat uit een case-control studie. De duur van de studie is 3 jaar
en zal worden uitgevoerd in het Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum
(UMC St Radboud), in samenwerking met de Harvard School of Medicine en het UMC
Groningen. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit het UMC St Radboud.

Nadelen:
- Voor patiënten en controles: afname van veneus bloed, zo mogelijk tijdens de
reguliere bloedafname. Dit omvat een maximaal 1 heparine buis à 10 ml, 1
PaxGene buis a 8 ml, 1 citraat buis a 3 ml, 6 EDTA-buisjes à 10 ml en 1 serum
buis à 5 ml.
- Voor de controles: hetzelfde als voor patiënten, maar bloedmonsters voor het
doel van deze studie zullen speciaal hiervoor worden afgenomen.

risico's:
- Geen andere risico's dan de lokale hematoom zijn gerelateerd aan veneuze
punctie.

Voordeel:
Er zullen geen voordelen voor de proefpersonen zijn die deelnemen aan deze
studie.