Evaluatie van VEGF expressie met 89Zr-bevacizumab PET scan in patienten met een recidief multipel myeloom, een pilot studie.

Multipel Myeloom (MM) is een klonale B-cel aandoening gekarakteriseerd door een
monoclonale plasmacel populatie in het beenmerg, met botpijn, anemie,
hypercalciemie en nierfunctieverlies als klinische symptomen. Botafwijkingen
komen frequent voor; 90% van de patiënten ontwikkeld botproblemen. Lytische
botafwijkingen zijn het resultaat verhoogde botresorptie en verminderde
botaanmaak. De standaard methode om botafwijkingen in kaart te brengen is een
skeletstatus. Deze techniek wordt beperkt door het feit dat afwijkingen pas
zichtbaar worden als meer dan 30% van het trabeculaire bot verloren is. Een
ander nadeel is dat afwijkingen zichtbaar blijven na behandeling, er kan dus
geen onderscheid worden gemaakt tussen oude afwijkingen met of zonder tumor
activiteit. Nieuwe activiteit in de botten is een teken van ziekte progressie.
Verder geven botafwijkingen pijn en in het slechtste geval pathologische
fracturen. Alternatieve beeldvormende methoden zijn ontwikkeld onder andere
door gebruikt te maken van tracers welke binden aan verhoogde metabole
activiteit zoals 18F-fluorodeoxyglucose -Positron Emission tomography
(FDG-PET). Het gebruik van FDG-PET is uitgebreid bestudeerd in nieuw
gediagnosticeerde MM patiënten.

De verhoogde FDG-uptake door tumorcellen is gerelateerd aan verhoogde metabole
activiteit. Dit kan het gevolg zijn van tumor hypoxie, wat weer nieuw
bloedvatvorming (angiogenese) veroorzaakt. Er lijkt een relatie te zijn tussen
MM en angiogenese. Er is een toegenomen microvessel density (MVD) van het
aangedane beenmerg in patiënten met actieve MM. Vascular endothelial growth
factor (VEGF) is een belangrijke mediator van angiogenese. MM cellijnen geven
VEGF mRNA tot expressie en secreteren het eiwit.

Inhibitie van angiogenese is een behandeldoel in de behandeling van MM, onder
andere door thalidomide and lenalidomide. Blokkering van VEGF door bevacizumab,
een recombinant, gehumaniseerd monoclonal antilichaam dat bindt met VEGF.
Behandeling met bevacizumab wordt veel toegepast in solide tumoren, zoals
coloncarcinoom en niercelcarcinoom. Er wordt nu gekeken naar het effect bij
acute myeloide leukemie en MM.

VEGF beeldvorming met radiogelabeled bevacizumab is ontwikkeld. Bevacizumab
bindt met VEGF en kan gelabeld worden met PET isotope Zirconium-89 (89Zr). In
een humaan ovariumcarcinoom xenograft, PET scans 24 uur na injectie met
89Zr-bevacizumab laat een hoge uptake zien in tumoren. Een studie in ons
instituut met 89Zr-bevacizumab PET scans in niercelcarcinoom patiënten laat
superior diagnostisch beeld zien in vergelijkingen met andere beeldvormende
technieken.

De hoge VEGF productie van myeloom cellen maakt VEGF een interessante target
voor tumor beeldvorming. 89Zr-bevacizumab PET scan is mogelijk erg sensitief
voor myeloom laesies.

Dus als conclusie; VEGF komt tot expressie in MM plasmacellen, deze VEGF-levels
kunnen mogelijk gebruikt worden voor diagnostiek van MM patiënten om te zien of
er ziekte activiteit is. Vooral bij recidief patiënten kan dit van belang zijn
omdat de standaard skeletstatus dan beperkte waarden heeft. In de toekomst kan
89Zr-bevacizumab PET scans mogelijk informatie verschaffen over behandelopties
en behandelrespons.

In deze studie willen we kijken of 89Zirconium-bevacizumab PET scans
afwijkingen van het multiple myeloom laten zien.
Data van deze studie kan mogelijk gebruikt worden voor vervolgstudies in
relatie tot VEGF expressie en het gebruik van anti-angiogenetische behandeling.
Bijvoorbeeld om te kijken welke patiënten mogelijk baat hebben bij Bevacizumab.
Verder kan 89Zirconium-bevacizumab PET scans mogelijk gebruikt worden voor het
monitoren van behandeling en de standard uptake value (SUV) kan mogelijk
prognostische informatie verschaffen.
Tevens zal er in vitro kleuringen op het beenmergmateriaal plaats vinden om te
kijken VEGF wordt upgereguleerd. Verder zal de MVD bekeken worden. De
resultaten zulle worden gecombineerd met de resultaten van de 89Zr-bevacizumab
PET scans om te zien of er een correlatie is tussen positiviteit op de
89Zr-bevacizumab PET scan en upregulatie van angiogenese parameters.

Dit is een pilot-studie, er kan geen goede berekende groepsgrote bepaald
worden. Voor het doel van de studie zullen 20 patiënten worden geincludeerd.
Patiënten moeten een recidief multipel myeloom hebben volgens de internationale
richtlijnen. Een beenmergbiopsie en een FDG-PET scan zal worden verricht (dit
is standaard onderzoek). We verwachten dat 20 patiënten de variatie in
89Zr-bevacizumab uptake bij MM patiënten zal dekken. Het totale aantal
patiënten dat aan de inclusie criteria voldoen is op jaar basis 20-30
patiënten.

4.1 Timetable baseline T=0 T=1

Evaluation
in-exclusion criteria X
Informed consent X
FDG-PET scan X
Beenmergbiopsie X
89Zr bevacizumab injectie X
89Zr bevacizumab imaging X

T=1: 4 dagen na tracer injectie

Bijwerkingen gerelateerd aan 89Zr-bevacizumab PET scan:
- Overgevoeligheidsreactie op bevacizumab kort na toediening (binnen 3 uur).
- Hypertensie kan voorkomen na toediening van bevacizumab. Het risico wordt als
minimal ingeschat daar de dosis die gebruikt wordt in deze studie erg laag
is(zie IMPD).
Tot dus ver hebben zich geen bijwerkingen bij 89Zr-bevacizumab PET scans
voorgedaan.