Evaluatie van de passage van flumazenil over de bloed-hersen barriere in farmacoresistente patienten met temporaalkwab epilepsie

Resistentie voor huidige medicamenteuze behandelingen is een belangrijk
probleem in ongeveer 30% van alle mensen die epilepsie ontwikkelen. Zodoende is
het erg belangrijk om nieuwe en effectievere behandelstrategieën te
ontwikkelen.
P-glycoproteine (P-gp) is een efflux transporter (lid van de zogenaamde
multi-drug resistance (MDR)- familie), op de bloed-hersen barriere, die
substraten de hersenen uit transporteert (waaronder neurologische medicatie)
naar het bloed en de cerebrospinale vloeistof. Er wordt gedacht dat P-gp
overexpressie een belangrijk mechanisme van farmacoresistentie bij epilepsie
is. Verschillende invasieve technieken die zijn toegepast in dierstudies met
epilepsie toonden upregulatie van P-gp. Op dit moment is het bevestigen van
P-gp upregulatie in refractaire patienten alleen mogelijk door onderzoek van
post-mortem of chirurgisch verwijderd hersenweefsel. De mogelijkheid om via
non-invasieve beeldvormende methoden de distributie en functie van P-gp in de
hersenen te bepalen is dan ook ontzettend belangrijk.
Op dit moment is alleen [11C]verapamil met positron emission tomography (PET)
beschikbaar om de P-gp functie te bepalen, maar dit is geen ideale ligand voor
dit doel. Nieuwe beeldvormende tracers, die de P-gp functie in kaart zouden
kunnen brengen, moeten worden geevalueerd. Zo'n tracer kan dan gebruikt worden
om een non-invasieve moleculaire beeldvormende techniek te bewerkstelligen, die
het mogelijk maakt om de rol van P-gp in de pathofysiologie en
behandelmogelijkheden bij epilepsie en andere neurologische aandoeningen te
kunnen bepalen.
Dit project maakt deel uit van een groter project, genaamd EURIPIDES (European
Research initiative to develop Imaging Probes for early In-vivo Diagnosis and
Evaluation of response to therapeutic Substances). Een van de belangrijkste
doelen van dit project is het bepalen van de mate waarin P-gp upregulatie de
binding van een reeds bestaande PET ligand beinvloed waarvan gedacht wordt dat
het een P-gp substraat is. Het gaat hier over de tracer [11C]flumazenil.
Flumazenil is een ligand die bindt aan de GABAA-receptor, maar heeft geen
agonistische of antagonistische werking op deze receptor. Gelabeled met [11C]
wordt flumazenil frequent gebruikt bij het PET scannen van epilepsie patienten
om veranderingen in GABAA-receptor dichtheid te bepalen en om het epilepsie
focus voor operatieve resectie te lokaliseren. Er is gedetailleerde informatie
uit dier- en in vitro studies waaruit blijkt dat flumazenil een P-gp substraat
is. Als dit het geval is, zouden veranderingen in P-gp expressie of P-gp
functie de interpretatie van de GABAA-receptor data kunnen compromitteren.

(1) Het bepalen van de invloed van de P-gp functie ter plaatse van de
bloed-hersen barriere op de flumazenil binding aan de GABAA-receptor in
farmacoresistente patienten met temporaalkwab epilepsie, gebruikmakend van PET
met [11C]flumazenil als ligand en tariquidar als P-gp blocker.

(2) Als na analyse van de data van de 12 farmacoresistente patienten wordt
geconcludeerd dat flumazenil een P-gp substraat is, zullen 12 gezonde
vrijwilligers geworven worden, om in deze groep ook de invloed van de P-gp
functie ter plaatse van de bloed-hersen barriere op de flumazenil binding aan
de GABAA-receptor te bepalen. Door de PET-data van beide groepen met elkaar te
vergelijken, kunnen we vervolgens de mate van P-gp upregulatie bij
temporaalkwab epilepsie bepalen.

(3) Het bestuderen van het effect van tariquidar op de cerebrale bloedstroom.

(4) Als er een effect van tariquidar op de cerebrale bloedstroom is, zullen we
de relatie tussen deze veranderingen in cerebrale bloedstroom en de opname van
[11C]flumazenil opname in de hersenen bestuderen.

Multi-center bewijs-van-het-concept studie in mensen.

1) Stralingsbelasting.
De stralingsbelasting van 1100MBq [15O]water en 370 Mbq [11C]flumazenil is
respectievelijk 0.5mSv en 2.5mSv. Iedere proefpersoon zal een totale
stralingsdosis van 6mSv ontvangen. Ter vergelijking, de achtergrondstraling in
Nederland is 2.0-2.5mSv/jaar. De totale stralingsbelasting valt dus binnen de
normen die in Nederland gelden voor extra stralingsbelasting. Bij eerdere
blootstelling aan straling zal gekeken worden of de (mogelijke) proefpersoon
niet boven 10mSv totale stralingsbelasting (per jaar) uitkomt.

2) Reactie op de radiotracer of op de P-gp blocker.
De hoeveelheid toegediende [11C]flumazenil is verwaarloosbaar. [11C]flumazenil
is een in de kliniek frequent toegepaste radiotracer. Bijwerkingen zijn nooit
gerapporteerd bij deze tracer dosering die gebruikt wordt bij PET onderzoek.
Tariquidar (P-gp blocker) wordt in een dosering toegediend (2mg/kg) die
frequent is toegepast in andere klinische onderzoeken. Tariquidar kan een
aantal bijwerkingen geven, die maar zelden voorkomen. Er kunnen voorbijgaande
leverfunctie stoornissen en/of hemolyse optreden. Tevens kan Tariquidar
kortdurend een lichte bloeddrukdaling veroorzaken. Een arts zal aanwezig zijn
bij de toediening van de tracer (is 2x) en de P-gp blocker. Ook zal de
bloeddruk en pols iedere 15 minuten gemeten worden gedurende de gift van de
P-gp blocker en gedurende de tweede PET scan.

3) Intraveneuze - en intra-arteriele cannulatie.
Er is een heel klein risico op infectie of bloeding geassocieerd met
intraveneuze en intra-arteriele catheters, welke worden voorkomen door de
juiste technieken toe te passen

4) Bloedafname.
Bijwerkingen m.b.t. bloedafname zal geminimaliseerd worden door alleen personen
te includeren met een Hb (hemoglobine) gehalte > 8 mmol / liter op de PET scan
dag (voor mannen) en > 7 mmol / liter (voor vrouwen). Er zal niet meer dan 500
ml bloed worden afgenomen in totaal gedurende het onderzoek (PET scan dag en
screening vooraf). Personen die 3 maanden voor de PET scan substantieel
bloedverlies hebben gehad of bloed hebben gedoneerd worden geexcludeerd.
Proefpersonen krijgen het advies om geen bloed te doneren tot 3 maanden na de
PET scan procedure.

5) Discomfort gedurende het scannen.
Het kan oncomfortabel zijn om stil te moeten liggen in de camera's (zowel bij
de PET- als MRI scan) en een proefpersoon kan zich hierdoor angstig voelen. Er
zal voor de scans gezorgd worden dat de proefpersonen vertrouwd raken met de
omgeving van de scans. Onze medewerkers zijn beschikbaar om steun te bieden en
hulp bij het verminderen van angst, het comfort van de proefpersoon te
optimaliseren en de proefpersoon ten alle tijde, op verzoek van de
proefpersoon, uit de scan te kunnen halen.