Een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie van cabozantinib (XL184) in vergelijking met prednison bij patiënten met metastatische castratieresistente prostaatkanker die voorafgaand docetaxel en abirateron of MDV3100 kregen.

1. Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van prostaatkanker.
2. Serumtestosteronniveaus van minder dan 50 ng/dl binnen 28 dagen voor randomisatie.
3. Bewijs van botmetastase die verband houdt met prostaatkanker op botscans van een in het protocol aanbevolen scanner die een technetium-99m gelabeld methyleendifosfonaat (Tc99-MDP) radiotracer gebruikt, binnen 28 dagen voor randomisatie.
Tc99-MDP is de voorkeurstracer. In situaties waarin deze tracer niet beschikbaar is, zijn andere tracers zoals TC99 dicarboxypropaan difosfaat (Tc99-DPD), Tc99 hydroxymethyleen difosfaat (Tc99-HDP) of Tc99-hydroxymethilenofosfonato (Tc99-HMDP) gebruikt worden. De sponsor beoordeelt of andere Tc99 bot-traceerbare radiopharmaceutica, als niet hierboevn beschreven, gebruikt kunnen worden.
4. De proefpersoon moet tevoren behandeld geweest zijn met docetaxel (minimum cumulatieve dosis van 225 mg/m2) en ofwel abirateron ofwel MDV3100 en bewijs hebben van door de onderzoeker geëvalueerde prostaatkankerprogressie op elk afzonderlijk middel.
Voor docetaxel: proefpersonen moeten progressie hebben gehad tijdens of na de behandeling met docetaxel.
Voor abirateron of MDV3100: proefpersonen moeten gestopt zijn met abirateron of MDV3100 omwille van ziekteprogressie.
Prostaatkankerprogressie is gedefinieerd als volgt:
a. PSA-progressie volgens PCWG2 (prostraatkankerwerkgroep 2) -criteria: PSA-niveau van tenminste 2ng/ml dat daarna gestegen is bij ten minste 2 opeenvolgende gelegenheden, met ten minste 2 weken tussentijd. Als de tweede gestegen waarde lager is dan de eerste gestegen waarde, moet er een extra test voor gestegen PSA uitgevoerd worden om de progressie te documenteren. De waarde van de extra test moet hoger zijn dan de eerste gestegen waarde (Scher et al. 2008) of
b. radiografische progressie bij letsels van zacht weefsel of bot.
NB: Er is geen beperking op andere voorgaande anti-kankerbehandelingen, ook niet op voorafgaand cabazitaxel (uitgezonderd exclusiecriterium #1).
5. Proefpersonen zonder voorafgaande orchiëctomie moeten momenteel luteïniserend hormoon-afgevende hormoon (LHRH)-analoog (agonist of antagonist) -therapie ondergaan en voort willen zetten tot definitieve stopzetting van het studiegeneesmiddel.
6. Proefpersoon moet hersteld zijn tot basislijn of CTCAE v 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [Algemene Terminologiecriteria voor Bijwerkingen], versie 4.0) <= Graad 1 van toxiciteiten verband houdend met een vorige behandeling, tenzij AE('s) klinisch onbetekenend zijn en/of stabiel bij ondersteunende behandeling.
7. >= 18 jaar zijn op de dag van toestemming
8. ECOG performance status: 0-2
9. Adequate orgaan- en mergfunctie, gedefineerd als volgt, gebaseerd op laboratoriumtesten uitgevoerd binnen 7 dagen voor randomisatie:
a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm3
b. Bloedplaatjes >= 100,000/mm3
c. Hemoglobine >= 9,0 g/dl.
d. Totaal bilirubine <=1,5 *de bovenlimiet van normaal (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert <= 3 mg/dl)
e. Serumalbumine >= 3 g/dl
f. Serum creatinine <= 1,5 *de bovenlimiet van normaal of berekende creatinineklaring >= 50 ml/min of GFR > 30 ml/min.
NB: Voor GFR-schatting moet de Cockroft en Gault-vergelijking gebruikt worden [GFR = CRC1 (ml/min) = (140 - leeftijd) *wt (kg)/(serumcreatinine *72)]
g. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3,0 *de bovengrens van normaal
h. Lipase < 1,5 keer de bovenlimiet van normaal
i. Serumfosfor *ondergrens van normaal
j. Urineproteïne/creatinine-ratio (UPCR) <= 1
10. De proefpersoon moet de protocolvereisten kunnen begrijpen en eraan voldoen en moet het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend hebben.
11. Seksueel actieve en vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (bv. barrièremethoden, zoals mannencondoom, vrouwencondoom, of pessarium met spermiciden) gedurende het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste toediening van studiegeneesmiddel.

1. De proefpersoon heeft voorafgaand cabozantinib gekregen.
2. De proefpersoon heeft docetaxel, abirateron of MDV3100 gekregen binnen 2 weken voor randomisatie.
3. De proefpersoon heeft een ander soort anti-kankermiddel gekregen (behalve middelen om de castratiestatus te behouden) binnen 2 weken voor randomisatie.
4. De proefpersoon heeft stralingstherapie gekregen binnen 4 weken (ook straling voor botmetastasen) of behandeling met radionucliden binnen 6 weken voor randomisatie. Proefpersoon wordt uitgesloten bij voorgeschiedenis van stralingstherapie gericht op het mediastinum (tenzij straling gericht was op botmetastasen).
5. Radiografisch bewijs van levermetastase.
6. De proefpersoon heeft reeds bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.
7. De proefpersoon heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische dosis, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, heparine, trombine of FXa-remmers, of antiplaatjesmiddelen (bv. clopidogrel). Lage dosis aspirine (<=81 mg/dag), lage dosis warfarine (<= 1 mg/dag), en profylactisch laag moleculair gewicht heparine (LMWH) zijn toegestaan.
8. De proefpersoon heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig van sterke CYP3A4-inductoren (bv. dexamethason, fenitoïne, carbamazepine, rifampine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en St-Janskruid).
9. Ongecontroleerde belangrijke tussenkomende ziektes zoals de volgende niet-volledige lijst van medische condities:
a. Cardiovasculaire stoornissen zoals symptomatisch congestief hartfalen (CHF), ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als blijvende BD > 150 mm Hg systolisch, of >100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling (BD moet bij screening gecontroleerd worden), onstabiele angina pectoris, klinisch belangrijke cardiale aritmia, voorgeschiedenis van hartaanval (waaronder TIA of een andere ischemische aandoening) binnen 6 maanden voor randomisatie, myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie, voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoening binnen 6 maanden voor randomisatie.
b. Gastro-intestinale stoornissen zoals malabsorptiesyndroom of verstopping van de maaguitlaat.
c. Risico op GI-perforatie of fistulavorming waaronder intra-abdominale tumor/metastase met invasie van het GI-kanaal; actieve peptische maagzweer, ontstoken darmen, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis of symptomatische cholangitis of appendicitis; voorgeschiedenis van abdominale fistula, GI-perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces, of voorafgaande GI-chirurgie (vooral als er sprake is van vertraagde of onvolledige genezing) binnen 6 maand voor de eerste dosis van studiegeneesmiddel. Volledige genezing na abdominale chirurgie of resolutie van intra-abdominaal abces moet bevestigd worden voor de behandeling met cabozantinib gestart wordt.
d. Risico op niet-GI-fistulavorming waaronder voorgaande chirurgische ingrepen (zoals PEG-sondeplaatsing) en bewijs van intraluminale aandoening betreffende de trachea of slokdarm.
e. Andere stoornissen zoals een actieve infectie die systemische behandeling vereisen; ernstige niet-helende wonden/maagzweer/botbreuken; orgaantransplantaties; niet-gecompenseerde hypothyreoïdie, ongecontroleerde diabetes mellitus.
f. Voorgeschiedenis van chirurgie binnen 6 maanden voor randomisatie:
• Met wondhelende complicaties - een grote operatie binnen 6 maanden, een kleine operatie binnen 3 maanden;
• Zonder wondhelende complicaties - een grote operatie binnen 3 maanden, een kleine operatie binnen 1 maand.
• NB: Volledige wondgenezing van voorgaande chirurgie is vereist ten minste 30 dagen voor randomisatie.
10. Klinisch belangrijke hematemese of hemoptyse van >0,5 theelepel rood bloed, of andere tekenen indicatief voor longbloeding binnen 3 maanden, of voorgeschiedenis van andere belangrijke bloedingen binnen 6 maanden voor randomisatie.
11. Caviterende longlaesie(s) of longlaesies die een belangrijk bloedvat binnendringen of omsluiten.
12. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec binnen 7 dagen voor randomisatie
Er moeten drie ECG*s genomen worden met minstens 3 minuten tussentijd. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF <= 500 msec, is dit voldoende om op dit punt voor de studie in aanmerking te komen.
13. Geen pillen of capsules kunnen slikken.
14. Een vooraf geïdentificeerde allergie of hypergevoeligheid voor bestanddelen van de studiegeneesmiddelenformules.
15. Een andere diagnose van maligniteit die een systemische behandeling vereist, binnen 5 jaar voor randomisatie.