Behandelcombinatie met dasatinib voor fludarabine refractaire chronisch lymfatische leukemie (CLL)

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de
westerse wereld en komt voornamelijk op de oudere leeftijd voor. Tot op heden
is er geen curatieve behandeling voor deze aandoening. De ziekte is in de
meeste gevallen aanvankelijk goed te behandelen met chemotherapie maar vroeg of
laat treedt in vrijwel alle gevallen chemotherapie resistentie op. Op dat
moment is de prognose zeer somber en bedraagt ongeveer 10 maanden. Voor deze
chemotherapie resistente patiënten groep zijn geen standaard behandelingen
beschikbaar. Alemtuzumab therapie (een monoklonale antistof) kan worden
overwogen maar geeft (zeker na meerdere cycli chemotherapie) veel toxiciteit.
Allogene stamceltransplantatie is en ander nog experimenteel alternatief maar
is slechts voor een kleine groep beschikbaar.
Het ontwikkelen van chemotherapie resistentie hangt nauw samen met een
verstoorde balans van celdood (apoptose) regulerende eiwitten in de
leukemiecellen, waardoor apoptose wordt geremd. De tyrosine-kinase remmer
dasatinib (merknaam: Sprycel) is een medicijn in tabletvorm dat succesvol wordt
toegepast in de behandeling van een andere vorm van chronische leukemie
(chronisch myeloide leukemie; CML). Bij deze vorm van leukemie bestaat er ook
een verstoorde balans tussen apoptose regulerende eiwitten, welke hersteld
wordt door behandeling met tyrosine-kinase remmers. Recent is aangetoond dat
dasatinib ook bij CLL in staat is deze balans in belangrijke mate te herstellen
waardoor de gevoeligheid voor chemotherapie sterk verbetert. Met deze studie
willen wij onderzoeken of dasatinib effectief is in de behandeling van
chemotherapie resistente CLL en of de gevoeligheid voor chemotherapie door
dasatinib kan worden hersteld.

Primaire vraagstelling:
Wat is de respons en de mate van respons van dasatinib monotherapie en/of
dasatinib/fludarabine combinatie in patiënten met fludarabine resistente CLL?

Secundaire vraagstellingen:
- Is dit behandelprotocol veilig en wat bedraagt de toxiciteit?
- Wat bedraagt de *gebeurtenis* vrije overleving, progressie vrije overleving
en ziekte vrije overleving van deze behandelstrategie?
- Heeft dasatinib in vivo invloed op de expressie van apoptose regulerende
genen?
- Leidt in vivo dasatinib tot synergie met immuno-chemotherapeutische
medicamenten ?

Prospectief, één centrum, klinisch interventie-onderzoek

Alle patiënten krijgen gedurende 28 dagen dagelijks 100mg dasatinib in tabletvorm. Patiënten met minimaal een partiele response gaan door met deze monotherapie voor in totaal 28 weken. In alle andere gevallen zal dasatinib worden gecombineerd met fludarabine in tabletvorm. Fludarabine (40mg/m2) wordt gedurende 3 dagen gegeven. De fludarabine kuur zal elke 4 weken herhaald worden. Na 2 kuren zal opnieuw een evaluatie plaatsvinden. In geval van progressieve ziekte zal de studiebehandeling gestaakt worden. In alle andere gevallen zullen in totaal 6 kuren fludarabine worden gegeven. In het geval dat patiënten die dasatinib monotherapie krijgen na dag 28 progressieve ziekte ontwikkelen zullen zij ook behandeld worden met de combinatiebehandeling.

De controles zullen plaatsvinden volgens standaardprocedures welke gelden voor
behandeling van CLL patiënten. Dit betekent regelmatig lichamelijk onderzoek (7
keer vanaf registratie tot einde behandeling; elke 3 maanden tijdens vervolg),
bloedonderzoek (9 keer vanaf registratie tot einde behandeling; elke 3 maanden
tijdens vervolg), beenmergonderzoek (2 keer vanaf registratie tot einde
behandeling) en CT-scan (4 keer vanaf registratie tot einde behandeling; elke 3
maanden tijdens vervolg). Verder zal bij aanvang van de studie nog een ECG
worden vervaardigd.
De hematologische bijwerkingen van dasatinib zijn cytopeniën.. Met name een
tijdelijke daling van de witte bloedcellen en van de bloedplaatjes kan
voorkomen. De dosering dasatinib dient hieraan te worden aangepast. Een
tijdelijke prikkeling of beschadiging van de lever kan optreden (minder dan 3%
van de patiënten) en kan veelal goed worden verholpen door verlaging van de
dosis of tijdelijke onderbreking van de behandeling. De meest voorkomende
overige bijwerkingen zijn lichte misselijkheid, diarree, spierkrampen,
gewrichtspijn, hoofdpijn, vocht vasthouden (met name rond de ogen) en
gewichtstoename als gevolg van het vasthouden van vocht. Ook een toename van
pleura-effusie is beschreven en is veelal goed te behandelen met aanpassing van
de dosis.
De meest voorkomende bijwerkingen van fludarabine in de in deze studie
gebruikte dosering zijn tijdelijke onderdrukking van de bloedaanmaak,
misselijkheid/braken, eetlustverlies, diarree, ontsteking van het
mondslijmvlies, leverfunctiestoornissen, koorts, huiduitslag, conjunctivitis
(soms gepaard gaande met huiduitslag) en duizeligheid.