Een onderzoek in Japan en buiten Japan om de farmacokinetische en farmacodynamische respons op orteronel (TAK-700) te karakteriseren bij chemotherapie-naïeve patiënten met castratieresistente prostaatkanker

Als selectieve, niet-steroïdale remmer van 17,20-lyase (een belangrijke schakel
in de testosteronsyntheseketen) wordt orteronel momenteel klinisch ontwikkeld
als behandeling voor mannen met CRPC waarbij aanhoudende extragonadale synthese
van androgenen in de bijnierschors of mogelijk in tumorcellen resulteert in
aanhoudende tumorstimulatie en -progressie.
Het betreft een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd,
multiregionaal onderzoek in Japan en buiten Japan om de farmacokinetische en
farmacodynamische responsen op orteronel te karakteriseren wanneer dit tegelijk
met prednison wordt toegediend bij volwassen mannen met CRPC. De primaire
doelstelling van dit onderzoek is om te bepalen of orteronel 300 mg BID plus
prednison 5 mg BID effectiever de serumtestosteronconcentratie verlaagt dan
placebo plus prednison 5 mg BID, wanneer dit wordt toegediend aan patiënten in
Japan. Er zullen farmacokinetische en farmacodynamische gegevens worden
verzameld van patiënten in Japan en buiten Japan om een orteronel-dosis voor
patiënten in Japan vast te stellen die voor vergelijkbare blootstelling zorgt
als de mondiale dosis voor orteronel.
Zie ook protocol paragraaf 1.4.

Primaire doel:
* Bepalen of orteronel 300 mg tweemaal daags (BID) plus prednison 5 mg BID
effectiever de serumtestosteronconcentratie verlaagt dan placebo plus prednison
5 mg BID, wanneer dit wordt toegediend aan patiënten in Japan
Secundaire doelen:
* De verlaging van de serumtestosteronconcentratie evalueren bij patiënten
buiten Japan die orteronel 400 mg BID plus prednison 5 mg BID krijgen
toegediend (in vergelijking met placebo plus prednison 5 mg BID)
* Bepalen of orteronel plus prednison de PSA-respons (prostaatspecifiek
antigen) met 50% verbetert
* Het effect van orteronel plus prednison op endocriene markers van
farmacodynamische respons evalueren
* De farmacokinetiek van orteronel plus prednison karakteriseren
* De veiligheid van orteronel plus prednison bij patiënten met
castratieresistente prostaatkanker (CRPC) blijven beoordelen
Verkennend doel:
* De farmacokinetische en farmacodynamische respons op orteronel plus prednison
bij patiënten in Japan en buiten Japan onderzoeken

Het betreft een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multiregionaal onderzoek in
Japan en buiten Japan om de farmacokinetische en farmacodynamische responsen op
orteronel te karakteriseren wanneer dit tegelijk wordt toegediend met prednison.
Na de screeningsperiode zullen patiënten via randomisatie
onderzoeksgeneesmiddel (orteronel of placebo) BID toegewezen krijgen dat zij
dubbelblind zullen krijgen.
Op de aangegeven tijdstippen zullen seriële bloed- en urinemonsters voor
PK-analyse van het onderzoeksgeneesmiddel en de metaboliet(en) hiervan worden
genomen.
Op dag 1 van cyclus 2 zullen patiënten die via randomisatie placebo toegewezen
hebben gekregen werkzame behandeling met orteronel krijgen op het aanvankelijk
toegewezen dosisniveau. Patiënten die reeds via randomisatie werkzame
behandeling met orteronel toegewezen hebben gekregen, houden hun huidige
dosisniveau.
Na afloop van de beoordelingen op dag 1 van cyclus 5 kunnen patiënten deelnemen
aan het follow-upgedeelte van het onderzoek. Patiënten kunnen als de
onderzoeker hiertoe besluit met de behandeling doorgaan en worden behandeld
volgens de standaardzorg, waarbij ze op de aangegeven tijdstippen naar de
onderzoekslocatie terugkomen voor follow-upbezoeken.

Patiënten in Japan zullen via randomisatie orteronel 200 mg BID, orteronel 300 mg BID, of placebo (placebo alleen in cyclus 1) toegewezen krijgen. Patiënten buiten Japan zullen via randomisatie orteronel 200 mg BID, orteronel 400 mg BID, of placebo (placebo alleen in cyclus 1) toegewezen krijgen. Onderzoeksgeneesmiddel zal gedurende het gehele onderzoek tegelijk worden toegediend met prednison (of in de handel verkrijgbaar equivalent) 5 mg BID.

Zie voor een compleet overzicht van de procedures het 'schedule of events' in
het protocol.
De proefpersonen dienen de studiemedicatie plus prednison 2 keer per dag in te
nemen op vastgestelde tijdstippen.
Er is een uitgebreid farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek verbonden
aan deze studie.
Patiënten wordt gevraagd medicatiedagboekje in te vullen gedurende de actieve
behandelperiode (eerste 4 cycli). Hierin noteren ze het tijdstip van eten voor
inname van de studiemedicatie en het tijdstip van inname Orteronel en prednison.
Er worden geen vragenlijsten afgenomen.

Patiënten die orteronel toegediend kregen, meldden de volgende bijwerkingen:
vermoeidheid, hoofdpijn, verhoogde aminotransferasen, een afname van LVEF, jeuk
en huiduitslag, verslechterende prestaties, verslechterde maar gecontroleerde
hypertensie, episodische misselijkheid, braken, diarree en dehydratie (zie de
IB voor gedetailleerde informatie over veiligheid). Tot op heden zijn de
geïdentificeerde risico's die verband houden met orteronel behandeling:
misselijkheid, braken, vermoeidheid, hypertensie, en huiduitslag. Door het
actiemechanisme kan de behandeling met orteronel doorgaans geassocieerd worden
met androgeendeprivatie.

Uit sommige laboratoriumtests met het onderzoeksgeneesmiddel (TAK-700) is
gebleken dat een bepaald afbraakproduct van het onderzoeksgeneesmiddel
(TAK-700) een ongewenste verandering in de genen of chromosomen zou kunnen
veroorzaken. Deze mogelijke verandering kan het risico op een tweede vorm van
kanker naast de prostaatkanker verhogen. Als er een genetische of chromosomale
verandering in het sperma optreedt en de patient een kind verwekt, kan de
verandering aan het kind worden doorgegeven en kan dit een negatief effect op
de zich ontwikkelende foetus hebben. Er is geen onderzoek uitgevoerd om te
kijken of deze mogelijke genetische of chromosomale veranderingen zich bij
dieren voordoet en het effect van het afbraakproduct op mensen is niet bekend.