Een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met twee onderzoeksarmen ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van vandetanib 150 en 300 mg/dag bij patiënten met inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom met progressieve of symptomatische ziekte.

Op 6 april 2011 ontving vandetanib 300 mg een NDA (New Drug
Application)-goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)
met de indicatie voor behandeling van symptomatisch of progressief medullair
schildkliercarcinoom (MTC) bij patiënten met niet-operabel lokaal gevorderde of
gemetastaseerde ziekte. Het gebruik van vandetanib bij patiënten met indolente,
asymptomatische of langzaam progressieve ziekte dient zorgvuldig overwogen te
worden vanwege de aan de behandeling met vandetanib gerelateerde risico*s. Als
onderdeel van het NDA-goedkeuringsproces zal AstraZeneca een gerandomiseerd
onderzoek in het kader van de postmarketing-eisen (Post-Marketing Requirement,
PMR) uitvoeren waarin patiënten met progressief of symptomatisch MTC
gerandomiseerd zullen worden naar vandetanib 150 mg of 300 mg per dag.

Het resultaat van dit PMR-onderzoek zal gegevens verschaffen over 150 mg als
startdosis en aanvullende informatie over de dosis van 300 mg met betrekking
tot het waarschijnlijke bereik van responspercentages, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek (PK). Deze informatie kan nuttig zijn voor beslissingen over de
startdosis bij bepaalde patiëntsubgroepen, wetende dat de dosis van 300 mg de
enige dosis is met een aangetoond klinisch voordeel wat betreft PFS.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het bepalen van de objectieve
responspercentages (ORR) voor twee startdoses vandetanib (150 mg en 300 mg) bij
patiënten met niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd MTC en
progressieve of symptomatische ziekte. De ORR is gedefinieerd als het
percentage patiënten met een beste respons van volledige respons (CR) of
gedeeltelijke respons (PR) volgens de RECIST 1.1-criteria (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) aan het einde van de 14 maanden durende geblindeerde
fase (Deel A) of voor objectieve progressie, afhankelijk van wat zich het
eerste voordoet.
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
1. Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van vandetanib 150 mg
en 300 mg.
2. Het beoordelen van de tijd tot objectieve respons, de duur van objectieve
respons en de beste procentuele verandering in grootte van het meetbare letsel
tijdens deel A van het onderzoek.
3. Beoordeling van de farmacokinetiek (PK) van vandetanib op 150 mg en 300 mg
in deze patiëntpopulatie.
4. Beoordeling van het verband tussen PK en QTcF (QT-interval met
fridericia-correctie voor hartslag).

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, internationaal onderzoek ter
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van vandetanib 150 en 300 mg/dag
bij patiënten met niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd
medullair MTC met progressieve of symptomatische ziekte. Het onderzoek zal
bestaan uit een dubbelblinde, gerandomiseerde fase (Deel A) en een
ongeblindeerde, open-label fase (Deel B). De patiënten zullen alleen
gecontroleerd worden op werkzaamheid tijdens de dubbelblinde, gerandomiseerde
fase van het onderzoek (Deel A), die maximaal 14 maanden zal duren. Er zullen
geen verdere gegevens over de werkzaamheid worden verzameld in Deel B, maar de
beoordeling van de veiligheid zal wel worden voortgezet in Deel B totdat elke
patiënt gedurende 2 jaar vandetanib heeft ontvangen, of gedurende 60 dagen
nadat de behandeling met vandetanib permanent gestaakt is voordat de 2 jaar
verstreken zijn.

Vandetanib 150 mg of 300 mg zal eenmaal daags toegediend worden. Vandetanib zal beschikbaar zijn in 3 tabletsterktes: 50 mg, 100 mg en 300 mg, en placebo in 3 tabletgroottes: 50 mg, 100 mg en 300 mg om de respectieve vandetanibtabletten te imiteren.

Het gebruiken van dit geneesmiddel kan bijwerkingen en/of risico*s met zich
meebrengen, waaronder mogelijk levensbedreigende reacties die nog niet zijn
geïdentificeerd in de tot op heden uitgevoerde onderzoeken. Het gebruik van een
geneesmiddel brengt altijd een risico met zich mee, maar elke
voorzorgsmaatregel wordt genomen en patienten worden aangemoedigd om alles te
rapporteren waar ze last van hebben.

Het is mogelijk dat patienten last krijgen van geen, enkele of alle van de
onderstaande bijwerkingen:

Zeer vaak (ervaren door meer dan 10% van de patiënten die vandetanib gebruiken):
Diarree, vermoeidheid, misselijkheid, braken, gebrek aan eetlust, indigestie,
buikpijn, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk, gewichtsverlies, huiduitslag,
asymptomatische veranderingen in de elektrische activiteit van het hart,
angsten en problemen met slapen.
Patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken, kunnen een huiduitslag
ontwikkelen, die ernstig kan worden, maar met de juiste behandeling onder
controle kan worden gehouden. Door vandetanib kan de huid ook gevoeliger
worden voor de zon. Er wordt aangeraden om tijdens gebruik van het
onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 tot 4 weken na het stoppen met de
behandeling preventieve stappen worden ondernomen om te voorkomen dat de
uitslag ontstaat, door de volgende richtlijnen te volgen: vermijd direct
zonlicht, bedek de aan zon blootgestelde huid met kleding (lange broek, shirt
met lange mouwen, hoed/pet) en gebruik een zonnebrandcrème met een
beschermingsfactor van 45 of hoger. Licht de onderzoeksarts in zodra de eerste
tekenen van een huiduitslag optreden, zodat hij/zij de juiste actie kan
ondernemen om te voorkomen dat de uitslag ernstig wordt.

AstraZeneca heeft veranderingen waargenomen in ECG*s van sommige patiënten die
met vandetanib werden behandeld. Deze veranderingen in de ECG kunnen verband
houden met het geneesmiddel en treden meestal zonder symptomen op; daarom
bevatten alle onderzoeken frequente nacontrolebezoeken voor de veiligheid.
Soortgelijke veranderingen in de ECG van patiënten die andere geneesmiddelen
ontvingen, hebben tot hartritmeveranderingen geleid, waarvan sommige
levensbedreigend waren. Er wordt echter geschat dat 0,1% tot 1% van de
patiënten die vandetanib 300 mg ontvingen, hartritmeveranderingen hebben
ontwikkeld die samenhangen met levensbedreigende aritmie die *torsades de
pointes* wordt genoemd. Torsades de pointes heeft geleid tot plotseling
overlijden. Als dit soort veranderingen op uw ECG*s worden ontdekt, moet de
patient misschien op extra bezoeken komen voor verdere
veiligheidsbeoordelingen.
Het risico op veranderingen in de ECG en ernstige hartritmeveranderingen is
groter wanneer een patient last heeft van diarree, onevenwichtige
bloedelektrolyten (onevenwichtigheid in de mineralen in uw bloed), braken, hoge
koorts, flauwvallen of duizelingen of wanneer de patient geen normale eetwijze
kan volhouden. Een patient dient deze symptomen meteen bij de onderzoeksarts
te melden. Een patient moet zijn/haar geneesmiddelen en eetgewoonten bij elk
bezoek met de onderzoeksarts bespreken zolang het onderzoeksgeneesmiddel wordt
gebruikt.
Veranderingen in het hartritme kunnen leiden tot een snelle of onregelmatige
hartslag, duizeligheid, flauw gevoel in het hoofd, ongemak op de borst,
kortademigheid of verlies van bewustzijn. Deze of andere nieuwe symptomen of
mogelijke bijwerkingen moeten meteen aan de onderzoeksarts worden gemeld.

Daarnaast zijn er bij sommige patiënten angsten, depressieve stemming en
slaapproblemen waargenomen. Deze gebeurtenissen houden misschien niet direct
verband met vandetanib, maar eerder met symptomen die gepaard gaan met kanker
of andere bijwerkingen van vandetanib zoals huiduitslag.

Vaak (ervaren door 1% tot 10% van de patiënten die vandetanib gebruiken):
Zwakte, uitdroging, afwijkingen in bloed- of urineonderzoeken (meestal mild),
beroerte, hoesten, lichte bloedneus, depressieve gevoelens, abnormale smaak in
de mond, droge mond, wazig zicht, droge of geïrriteerde ogen en nierstenen zijn
vermeld.

Soms voorkomende risico*s (ervaren door minder dan 1% van de patiënten die
vandetanib gebruiken):
Soms komen kleine blauw/paarse plekjes op de huid voor.
Hartfalen, het zwakker worden van het vermogen van het hart om bloed rond te
pompen, is ook vermeld en kan verband houden met vandetanib. De hartfunctie
wordt d.m.v. een echocardiogram regelmatig gemonitord. Als zich belangrijke
veranderingen voordoen, moet de behandeling misschien worden gestopt.
Sommige patiënten kregen toevallen terwijl ze vandetanib gebruikten en in één
geval had een patiënt met toevallen ook een zwelling in de hersenen, die op een
MRI-scan werd opgespoord en die beter werd nadat vandetanib werd stopgezet.
Als een patient last krijgt van toevallen, duizeligheid, hoofdpijn,
veranderingen in het gezichtsvermogen of verwardheid, moet de onderzoeksarts
dit zo snel mogelijk van de patient horen. Dit kunnen symptomen zijn van
reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS).
Een zeer klein aantal patiënten met longkanker die vandetanib gebruiken, heeft
last gekregen van kortademigheid en hoesten als gevolg van een ontsteking van
littekenweefselvorming in de longen, hoewel dit symptoom ook het gevolg kan
zijn van de onderliggende longkanker.
Een paar patiënten kregen een ontsteking van de alvleesklier.

Aanvullend risico (niet gerelateerd aan vandetanib, maar gepaard gaand met
deelname aan het onderzoek):
Bloed afnemen - Het afnemen van een bloedmonster kan een beetje ongemak geven.
Risico*s in verband met het afnemen van bloed omvatten pijn, blauwe plekken,
een licht gevoel in het hoofd en in zeldzame gevallen infectie.
Beeldvorming - CT-scan - Bij een CT-onderzoek wordt er een kleurstof in een
ader ingespoten. Daardoor kan een patient last krijgen van een licht brandend
gevoel op de injectieplaats, een metaalsmaak in de mond en opvliegers. In
zeldzame gevallen kan zich een allergische reactie voordoen als gevolg van de
ingespoten contrastkleurstof tijdens de scan. Die allergische reactie kan
bestaan uit jeuk, huiduitslag of, in ernstige gevallen, ademhalingsproblemen en
verlaging van de bloeddruk. Daarnaast gaan deze CT-scans gepaard met
blootstelling aan een zeer kleine hoeveelheid straling.
Beeldvorming - MRI-scan - Mensen die last hebben van claustrofobie (angst voor
kleine ruimtes), vinden een MRI-scan waarschijnlijk onprettig. De MRI-scanner
maakt veel lawaai. Bij een MRI-scan wordt geen straling gebruikt. Indien nodig
wordt er een speciaal soort contrastkleurstof in een ader ingespoten om de
kwaliteit van de beelden te verbeteren. Reacties op MRI-contrastkleurstoffen
vinden zelden plaats en zijn meestal niet erger dan hoofdpijn.

Vruchtbare vrouwen en mannen met een vruchtbare partner:
Er kan sprake zijn van onbekende risico*s voor de ongeboren vrucht als een
patient tijdens het onderzoek zwanger is of zwanger raakt; of als de patient
een man is met een partner die tijdens het onderzoek zwanger raakt. Met het
oog op deze risico*s mag een patient niet aan dit onderzoek deelnemen als zij
zwanger is, van plan is om zwanger te raken of borstvoeding geeft tijdens de
onderzoeksperiode; of als zijn partner van plan is om zwanger te raken tijdens
de onderzoeksperiode.

Er wordt gehoopt dat de onderzoeksbehandelingen deelnemende patienten zullen
helpen. Maar dat kan niet worden gegarandeerd. Met de informatie die dit
onderzoek oplevert, kunnen toekomstige patiënten met medullaire
schildkliercarcinoom mogelijk beter worden geholpen.