ONDERZOEK NAAR DE INVLOED VAN HET BIJSTELLEN VAN DE DOSERING PAZOPANIB OP BASIS VAN DE GEMETEN PAZOPANIB BLOOTSTELLING

Recent zijn negen tyrosinekinaseremmers (TKIs) en twee m-TOR remmers
geregistreerd voor de behandeling van verschillende vormen van kanker. Deze
"targetted" antikanker geneesmiddelen worden over het algemeen als minder
toxisch beschouwd dan de conventionele chemotherapie omdat ze specifiek
ontregelde processen in de tumorcellen remmen. Echter moet de dosering ook bij
deze *targetted* antikanker geneesmiddelen in 20-50% van de patiënten worden
onderbroken OF moet de dosering verlaagd worden ten gevolge van bijwerkingen op
de therapie. Bovendien wordt in recente literatuur een relatie gelegd tussen
die mate van blootstelling aan het geneesmiddel en de effectiviteit evenals de
toxiciteit.
TKIs en m-TOR remmers laten een grote variatie zien in
geneesmiddelblootstelling tussen de patiënten die behandeld worden met een
gelijke dosis ofterwijl de geneesmiddelen vertonen een grote interpatient
variabiliteit. Hierom zal de standaard dosis die wordt toegepast resulteren in
erg uiteenlopende blootstellingen met mogelijk tot gevolg onder- /
overbehandeling. Dosisindividualisatie gebaseerd op aanpassingen t.a.v. de
gemeten geneesmiddelconcentraties zal hierom theoretisch leiden tot minder
toxiciteit en meer effectiviteit. Voordat dosisindividualisatie kan worden
toegepast moet aangetoond worden dat dosisindividualisatie inderdaad resulteert
in minder interpatient variatie in de geneesmiddelblootstelling. Slagen we er
immers niet in om meer voorspelbare blootstelling met minimale interpatient
variatie te bereiken dan zal dosisindividualisatie nooit resulteren in de
vooraf vastgestelde beoogde blootstelling.

Evalueren of therapeutic drug monitoring resulteert minder interpatient
variatie in pazopanib blootstelling

Gerandomiseerd, multicenter, open label, cross-over, 2 sequentie fase I
farmacologie studie

Patienten starten allen met 1 dd 800 mg pazopanib (1 uur voor of 2 uur na het
eten)
Op dag 14 worden bloedmonsters verzameld op 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en 24 uur
na de pazopanib inname in beide behandelarmen.
Op dag 14 wordt tevens dmv een vingerprik op drie tijdstippen (0,3 en 8 uur) 40
ul bloed verzameld.
In 1 behandelarm wordt de therapie met pazopanib gecontinueerd met 800 mg 1 dd
ongeacht de blootstelling
In de andere behandelarm wordt de dosis pazopanib aangepast a.h.v. de afwijking
tussen de vastgestelde blootstelling en beoogde blootstelling volgens een dosis
algoritme.
Op dag 28 worden opnieuw bloedmonsters verzameld op 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 en
24 uur na de pazopanib inname in beide behandelarmen.
Nu wordt de initieel ongewijzigde dosis pazopanib in de eerste behandelarm
aangepast a.h.v. de afwijking tussen de vastgestelde blootstelling en de
beoogde blootstelling volgens een dosis algoritme.
De behandelarm met de aangepaste dosis pazopanib wordt teruggezet naar 800 mg 1
dd pazopanib.
op dag 42 worden voor de laatste keer bloedmonsters verzameld op 0, 1, 2, 3, 4,
6, 8, 10 en 24 uur na de pazopanib inname in beide behandelarmen.
Na deze laatste dag van de studie worden alle patienten teruggezet op 1 dd 800
mg pazopanib.
De tumorrespons op pazopanib wordt geevalueerd.
Indien de patienten respons laten zien op de pazopanib therapie zullen zij de
therapie voort mogen zetten.

Aangepaste dosis pazopanib gedurende maximaal 2 weken

Patienten worden voor dit onderzoek behandeld met pazopanib.
Ze kunnen bijwerkingen ontwikkelen passend bij de pazopanib therapie.
Echter pazopanib is voor deze patienten de therapie van keuze dan wel een
laatste behandelingsmogelijkheid waarvoor ze zelf kiezen.

Patienten worden voor deze studie drie dagen opgenomen.
In totaal worden 27 bloedmonsters van 5 mL (totaal 135 mL) afgenomen via een
infuusnaadje geplaatst in de onderarm.
Er wordt 3 maal bloed verzameld (40 microliter) dmv een vingerprik
Onze inschatting is dat patienten van deze bloedcollectie weinig hinder
ondervinden.