Een open label studie waarin de absorptie, farmacokinetiek, distributie, metabolisme en eliminatie van een enkelvoudige dosis LDE225/[14C]LDE225 wordt onderzocht.

LDE225 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van kwaadaardige tumoren. LDE2525 remt de activiteit van Smo dat betrokken is
bij de ontwikkeling van verschillende kwaadaardige tumoren. LDE225 bevindt zich
in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al
eerder aan mensen toegediend.

Primair:
Evaluatie van de mate van absorptie van onveranderde onderzoeksmedicatie en de
totale radioactiviteit in bloed, plasma, urine en ontlasting
Vaststellen van de massabalans, routes van uitscheiding en het metabolisme in
de mens
Vaststellen van de farmacokinetische parameters van de totale radioactiviteit,
LDE225, LGE899 en eventueel alle andere belangrijke metabolieten

Secundair:
Genereren van metabolietprofiel in plasma, urine en ontlasting, om de
belangrijke metabolieten te identificeren en ophelderen van de belangrijke
metabolismeroutes
Evalueren van de systemische blootstelling aan de belangrijkste metabolieten in
plasma en ontlasting, zo nodig, met behulp van referentiewaarden en
metabolietprofielen
Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkelvoudige orale
dosering van 800 mg LDE225 + traceerbare hoeveelheid 14C-radioactiviteit (74
kBq) bij gezonde mannelijke vrijwilligers

Dit is een ADME studie die zich richt op het begrijpen van de absorptie,
farmacokinetiek, distributie, metabolisme en
eliminatie van 800 mg LDE225+traceerbare hoeveelheid 14C (74 kBq) na een
enkelvoudige orale dosering in gezonde mannelijke vrijwilligers.

Procedures en handelingen:
Voor- en nakeuring: lichamelijk onderzoek, vitale functies (gewicht,
lichaamstemperatuur, bloeddruk), polsslag, klinisch laboratorium (serum chemie,
hematologie en urine-onderzoeken) en ECG
Alleen bij voorkeuring: demografie, medische geschiedenis, medicijngebruik,
HBsAg, anti HCV, anti HIV *, alcohol en drugs testen, lichaamslengte
Herhaald bij binnenkomst op Dag -1: alcohol en drugs testen, lichamelijk
onderzoek, vitale functies (gewicht, lichaamstemperatuur, bloeddruk), polsslag,
klinisch laboratorium (serum chemie,hematologie en urine-onderzoeken) en ECG

Bloedmonsters:
Voor PK LDE225, totale radioactiviteit en metabolietprofielen: pre-dosis tot en
met Dag 85 post dosis, met eventuele verlenging tot maximaal Dag 183 post-dosis
Farmacogenetica: op Dag -1

Urine verzamelen:
Voor PK LDE225, totale radioactiviteit en metabolietprofielen: Dag 1-22 en
tijdens de 24-uurs bezoeken (Dag 28-85 met eventuele verlenging tot maximaal
Dag 183)

Ontlasting verzamelen:
Voor PK LDE225, totale radioactiviteit en metabolietprofielen: Dag 1-22 en
tijdens de 24-uurs bezoeken (Dag 28-85 met eventuele verlenging tot maximaal
Dag 183)

Braaksel verzamelen:
Voor radioactiviteit: tot 72 uur post-dosis

Een orale dosis van 800 mg LDE225 met een traceerbare hoeveelheid radioactiviteit (74 kBq), in de vorm van 16 capsules, van elk 50 mg.

De belangrijkste bijwerkingen van LDE225, die in eerder klinische studies
voorkwamen zijn: misselijkheid, verminderde smaak, verminderde eetlust,
vermoeidheid, braken, spierpijn, haaruitval, gewichtsafname, diarree,
hoofdpijn, gebrek aan of verlies van kracht en energie, ontsteking van spieren
en pijn in de ledematen.

In dit onderzoek wordt radioactief gemerkt LDE225 gebruikt. De hoeveelheid
radioactiviteit zal ongeveer 74 KBq zijn (KBq = kiloBecquerel, een maat voor de
hoeveelheid radioactiviteit in de onderzoeksmedicatie). De gemiddelde
stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer
2 mSv per jaar (mSv = miliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor
het menselijk lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect van de hoeveelheid
straling die wordt toegediend op het menselijk lichaam). De extra belasting in
dit onderzoek door toediening van ongeveer 74 KBq 14C-gemerkt LDE225 is
verwaarloosbaar (dat wil zeggen, het is minder dan de natuurlijke
achtergrondstraling van een maand).

Registratie van bijwerkingen: Tijdens het gehele onderzoek worden alle klachten
van vrijwilligers geregistreerd

Bloedafname, verblijfscanule: Tijdens dit onderzoek wordt ongeveer 700 ml bloed
afgenomen. Er wordt op Dag -1 een canule ingebracht voor de meeste bloedafnames
op Dag 1 en 2. Op de andere dagen gedurende de studie zal bloed afgenomen
worden door een ader aan te prikken.

Verzamelen van urine: Voor de LDE225 dosering zal er een urinemonster van
ongeveer 100 ml verzameld worden op Dag -1 of Dag 1. Tevens zullen 24-uurs
urinemonsters verzameld worden op Dag 1 tot en met Dag 22 en tijdens de korte
bezoeken (Dag 28-85 met eventuele verlenging tot maximaal Dag 183).

Verzamelen van ontlasting: Binnen 48 uur voor de LDE225 dosering zal er een
ontlastingsmonster verzameld worden. Tevens zal alle ontlasting volledig
verzameld worden op Dag 1 tot en met Dag 22 en in de 24 uur voorafgaand aan de
korte bezoeken (Dag 28-85 met eventuele verlenging tot maximaal Dag 183).

Verzamelen van braaksel: Als u binnen 72 uur na de dosering van LDE225 moet
overgeven, zal dit verzameld worden en worden geanalyseerd om de mate van
radioactiviteit te vast te stellen.

Hartfilmpjes (ECG*s): Er worden regelmatig ECG*s gemaakt.

Bloedafname voor DNA onderzoek: Op Dag -1 zal een bloedmonster worden afgenomen
voor DNA onderzoek.